Rapamycyna jako uniwersalny lek przeciwstarzeniowy? Oto co mówią badania.
Wszystkie artykuły z tej serii:
- Enzym mTOR – co to takiego i jaką rolę odgrywa w procesie starzenia?
- Rapamycyna jako inhibitor mTOR – jak wpływa na zdrowie i długość życia?
- Rapamycyna jako uniwersalny lek przeciwstarzeniowy? Oto co mówią badania.
Badania autopsyjne pokazują, że w mózgach osób z chorobą Alzheimera stężenie markerów aktywności mTOR jest nawet do 100 razy wyższe niż w mózgach ich rówieśników, którzy zmarli z innych przyczyn [1]. Ma to sens, w końcu po osiągnięciu dojrzałości komórki nerwowe tracą zdolność podziałów, przez co nie mogą regenerować swoich uszkodzonych części [2]. Jedyną opcją jest usunięcie wadliwych elementów, w procesie samooczyszczania zwanym autofagią, który, jak już ustaliliśmy, w wyniku aktywności mTOR jest blokowany.
Rapamycyna – nowa nadzieja w walce z chorobą Alzheimera?
O niezwykłych właściwościach inhibitora mTOR, rapamycyny, mówiliśmy już w poprzednich artykułach. W badaniach na zwierzętach wypadła bardzo obiecująco. Powiązano ją ze „spektakularną” poprawą zdolności poznawczych u starszych myszy [3], a wyniki badań na mysich modelach transgenicznych z chorobą Alzheimera sugerują, że rapamycyna może wspierać profilaktykę zaburzeń pamięci, a w niektórych przypadkach potencjalnie nawet cofać ubytki już istniejące [4]. W związku z tymi niezwykłymi wynikami coraz częściej pojawiają się postulaty, aby przeprowadzić badania kliniczne nad zastosowaniem rapamycyny w leczeniu choroby Alzheimera [5].
Pomysł wydaje się uzasadniony. Głównym czynnikiem ryzyka rozwoju choroby Alzheimera jest przecież starzenie, a głównym regulatorem tego procesu jest blokowany przez rapamycynę enzym mTOR [6]. Po 65. roku życia ryzyko zachorowania na chorobę Alzheimera podwaja się mniej więcej co pięć lat, a między 55. a 85. rokiem życia prawdopodobieństwo zgonu z jej powodu wzrasta aż około 700 razy [5].
Niestety, jak dotąd nie podjęto żadnych prób przeprowadzenia odpowiedniego badania [5]. Nie mamy nawet danych w zakresie częstotliwości występowania demencji wśród leczonych rapamycyną pacjentów transplantacyjnych [5]. Kiedy pacjenci po przeszczepach nerek zaczyną przyjmować inhibitory mTOR, odnotowuje się u nich znaczną poprawę funkcji wykonawczych, pamięci i samopoczucia, jednak po części może to być zasługa odstawienia leków takich jak cyklosporyna, które same w sobie wywoływać mogą niepożądane działania neuropsychiatryczne [7].
Trudności we wdrażaniu rapamycyny jako potencjalnej terapii
Od ponad 10 lat rapamycyna jest lekiem nieopatentowanym [8]. Z punktu widzenia firm farmaceutycznych brak licencji na wyłączną dystrybucję to brak swobody dyktowania cen [5]. Finansowanie badań nad rapamycyną byłoby wobec tego inwestycją mało dochodową, toteż w najbliższej przyszłości nie mamy raczej co liczyć na żadne przełomowe badania kliniczne [5].
Ponadto, jako potencjalny przedmiot badań na ludziach, rapamycyna wzbudza obawy ze względu na wysokie ryzyko wystąpienia poważnych, czasem wręcz zagrażających życiu skutków ubocznych [9], w tym znacznego obniżenia odporności [10]. W 2015 r. opublikowano opis przypadku dwóch pacjentów onkologicznych, u których mTOR doprowadził do rozwoju poważnych infekcji [11]. Dla jednej z tych osób zakażenie zakończyło się śmiercią [11].
Kontrowersje dotyczące przyjmowania rapamycyny
W sytuacji, gdy stawką jest walka z rakiem czy profilaktyka odrzucenia przeszczepionego narządu, często jesteśmy skłonni zaakceptować nawet najwyższe ryzyko. Co innego, gdy chodzi tylko o przeciwdziałanie starzeniu. Z jakimi zagrożeniami może wiązać się stosowanie inhibitorów mTOR w ramach terapii przeciwstarzeniowej u zdrowych osób dorosłych?
Badania nad długowiecznością myszy może i robią wrażenie, ale musimy pamiętać, że przeprowadzane są zwykle w ściśle kontrolowanych, sterylnych warunkach [12]. Ciężko więc przenosić te wyniki na życie w prawdziwym świecie [12].
Ze względu na fakt, że inhibitory mTOR wykazują silne działanie immunosupresyjne, nie należy eksperymentować z nimi na własną rękę [13]. Istnieją jednak specjalistyczne placówki zajmujące się pacjentami, którzy decydują się na kurację rapamycyną w celu spowolnienia procesu starzenia [14]. Zwolennicy tej praktyki zwracają uwagę na fakt, że dawki rapamycyny potrzebne do uzyskania działania przeciwstarzeniowego są dużo niższe, niż te stosowane w onkologii czy transplantologii [2]. Ich zdaniem w tak małych ilościach rapamycyna na pewno nie obniża odporności, jeśli już to tylko ją wzmacnia [14].
A co jeśli rapamycynę przyjmować z przerwami albo przejściowo [15]? Czy taka strategia pozwoli cieszyć się korzystnym działaniem leku, przy jednoczesnym zminimalizowaniu potencjalnego ryzyka [15]? Zaraz się przekonamy.
Co pokazały wstępne badania nad rapamycyną?
Jak do tej pory przeprowadzono w tym zakresie dwa małe badania pilotażowe z udziałem osób starszych [16], [17]. Rapamycyna w niskich dawkach nie wywołała tutaj żadnych poważnych skutków ubocznych (choć u 62% pacjentów doszło do wystąpienia biegunki), ale też nie przyniosła istotnej poprawy zdolności poznawczych czy sprawności fizycznej [16], [17].
Dużo lepiej wyglądają wyniki badania z 2018 r. [18] z udziałem setek osób starszych (powyżej 65. roku życia). Grupie eksperymentalnej podawano tutaj inhibitor mTOR w dawce około 100 razy niższej niż te stosowane u pacjentów onkologicznych czy transplantacyjnych [18]. Z jakim skutkiem? Zamiast się osłabić, odporność uczestników rzeczywiście uległa wzmocnieniu [18]. Nie dość, że odnotowano u nich poprawę odpowiedzi immunologicznej na szczepienia przeciwko grypie, to jeszcze, w porównaniu z grupą placebo, mieli oni znacznie niższe ryzyko rozwoju infekcji w ciągu kolejnego roku [18]. Jako że testowany lek pacjenci przyjmowali tylko przez 6 tygodni, wyniki te wskazują na trwałą poprawę odporności, na kilka miesięcy po zakończeniu terapii [18].
Mimo wszystko eksperymentowanie z rapamycyną na własną rękę jest niezmiennie i stanowczo odradzane, przynajmniej dopóki nie dowiemy się czegoś więcej na temat potencjalnych zagrożeń [14]. Na szczęście w zanadrzu mamy inne sposoby na hamowanie aktywności mTOR. Podejście farmakologiczne nie jest naszą jedyną opcją.
Źródło: nutritionfacts.org
[1] Oddo S. The role of mTOR signaling in Alzheimer disease. Front Biosci (Schol Ed). 2012;4(3):941-952.[2] Liu GY, Sabatini DM. mTOR at the nexus of nutrition, growth, ageing and disease. Nat Rev Mol Cell Biol. 2020;21(4):183-203.
[3] Johnson SC, Rabinovitch PS, Kaeberlein M. mTOR is a key modulator of ageing and age-related disease. Nature. 2013;493(7432):338-345.
[4] Richardson A, Galvan V, Lin AL, Oddo S. How longevity research can lead to therapies for Alzheimer’s disease: The rapamycin story. Exp Gerontol. 2015;68:51-58.
[5] Kaeberlein M, Galvan V. Rapamycin and Alzheimer’s disease: Time for a clinical trial? Sci Transl Med. 2019;11(476):eaar4289.
[6] Weichhart T. mTOR as Regulator of Lifespan, Aging, and Cellular Senescence: A Mini-Review. Gerontology. 2018;64(2):127-134. doi: 10.1159/000484629. Epub 2017 Dec 1. PMID: 29190625; PMCID: PMC6089343.
[7] Lang UE, Heger J, Willbring M, Domula M, Matschke K, Tugtekin SM. Immunosuppression using the mammalian target of rapamycin (mTOR) inhibitor everolimus: pilot study shows significant cognitive and affective improvement. Transplant Proc. 2009;41(10):4285-4288.
[8] Yoo YJ, Kim H, Park SR, Yoon YJ. An overview of rapamycin: from discovery to future perspectives. J Ind Microbiol Biotechnol. 2017;44(4-5):537-553.
[9] Pallet N, Legendre C. Adverse events associated with mTOR inhibitors. Expert Opin Drug Saf. 2013;12(2):177-186.
[10] RAPAMUNE (sirolimus) Label. US FDA. 2017.
[11] Trelinska J, Dachowska I, Kotulska K, Fendler W, Jozwiak S, Mlynarski W. Complications of mammalian target of rapamycin inhibitor anticancer treatment among patients with tuberous sclerosis complex are common and occasionally life-threatening. Anticancer Drugs. 2015;26(4):437-442.
[12] Sierra F. Rapamycin joins the aging fray: maybe Ponce de Leon visited Rapa Nui, not Florida. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2010;65(6):577-579.
[13] Kaeberlein M, Kennedy BK. Ageing: a midlife longevity drug? Nature. 2009;460(7253):331-332.
[14] Blagosklonny MV. Rapamycin for longevity: opinion article. Aging (Albany NY). 2019;11(19):8048-8067.
[15] Arriola Apelo SI, Neuman JC, Baar EL, et al. Alternative rapamycin treatment regimens mitigate the impact of rapamycin on glucose homeostasis and the immune system. Aging Cell. 2016;15(1):28-38.
[16] Kraig E, Linehan LA, Liang H, et al. A randomized control trial to establish the feasibility and safety of rapamycin treatment in an older human cohort: Immunological, physical performance, and cognitive effects. Exp Gerontol. 2018;105:53-69.
[17] Singh M, Jensen MD, Lerman A, et al. Effect of low-dose rapamycin on senescence markers and physical functioning in older adults with coronary artery disease: results of a pilot study. J Frailty Aging. 2016;5(4):204-207.
[18] Mannick JB, Morris M, Hockey HUP, et al. TORC1 inhibition enhances immune function and reduces infections in the elderly. Sci Transl Med. 2018;10(449):eaaq1564.
STRESZCZENIE:
Czy lek stosowany u pacjentów po przeszczepach może stać się przełomem w terapii choroby Alzheimera i spowolnieniu starzenia? Coraz więcej badań sugeruje, że rapamycyna może wpływać nie tylko na odporność, ale i na procesy starzenia się mózgu – a nawet je częściowo odwracać. Mimo ogromnego potencjału, wokół tej substancji narosło wiele kontrowersji i pytań, które wciąż pozostają bez odpowiedzi. Dowiedz się, dlaczego temat rapamycyny elektryzuje świat nauki i jakie wnioski płyną z dotychczasowych badań.