Enzym mTOR – co to takiego i jaką rolę odgrywa w procesie starzenia?
Wszystkie artykuły z tej serii:
- Enzym mTOR – co to takiego i jaką rolę odgrywa w procesie starzenia?
- Rapamycyna jako inhibitor mTOR – jak wpływa na zdrowie i długość życia?
- Rapamycyna jako uniwersalny lek przeciwstarzeniowy? Oto co mówią badania.
Brzmi to trochę jak science-fiction: bakterie w próbce gleby z tajemniczej wyspy wytwarzają związek, który wydłuża życie [1] i to nie tylko w tradycyjnym rozumieniu medycznym. Dzięki postępom współczesnej medycyny człowiek owszem żyje dłużej, ale te dodatkowe lata życia naznaczone są przez choroby [2]. Na świecie wzrasta więc liczba osób starszych zmagających się z przeróżnymi schorzeniami zdrowotnymi [2]. Scenariuszem optymalnym byłoby natomiast wydłużenie życia poprzez spowolnienie procesu starzenia [2]. Nie chodzi przecież o to, żeby żyć jak najdłużej z chorobami wieku starczego, tylko żeby rozwój tych chorób możliwie jak najbardziej opóźnić [2]. Tak właśnie wydawał się działać ten nowo odkryty związek.
Enzym mTOR i rapamycyna – co mają ze sobą wspólnego?
Naukowcy nazwali go rapamycyną, od miejsca pochodzenia wytwarzających ten związek bakterii – mistycznej Wyspy Wielkanocnej, która słynie ze stojących na jej wybrzeżu wielkich kamiennych posągów, a lokalnie znana jest pod nazwą Rapa Nui [1]. Rapamycyna hamuje działanie enzymu o nazwie mTOR (skrót od mechanistic target of rapamycin, czyli „mechanistyczny cel rapamycyny”) [3], który uważany jest za kluczowy modulator procesu starzenia i opisywany jako „nadrzędny determinant długości życia i starzenia się organizmu” [4].
Jaką ten enzym pełni funkcję? Jest to jeden z głównych regulatorów procesów wzrostu w organizmach zwierząt [5]. Pod wpływem aktywacji mTOR zwiększa się zarówno rozmiar komórek, jak i ich liczba [6]. Co w tym złego? Pod względem mechanizmu działania mTOR porównać można do silnika w rozpędzonym samochodzie pozbawionym hamulców [7].
Proces starzenia jest w tej analogii pędzącym samochodem, który wjeżdża w strefę ograniczenia prędkości, czyli wiek dorosły, ale zamiast zwolnić, nieustannie przyspiesza [7]. Dlaczego więc organizmy istot żywych nie zostały wyposażone w jakieś wrodzone „hamulce” [7]? Bo nie są im potrzebne [7]. W środowisku naturalnym zwierzęta żyją zazwyczaj zbyt krótko, by doświadczyć starzenia – większość zwierząt umiera, zanim osiągnie dorosłość [7]. Swego czasu dotyczyło to również ludzi. W XVII w. większość Londyńczyków nie dożywała nawet 16. roku życia [7].
mTOR jako enzym długowieczności – czy aby na pewno?
Zatem z ewolucyjnego punktu widzenia ma to sens, że musimy dorastać jak najszybciej [7]. Chodzi o to, żeby osiągnąć dojrzałość reprodukcyjną, zanim zginiemy w wyniku działania niesprzyjających czynników zewnętrznych [7].
Problem polega na tym, że nawet jak ten cel zostanie osiągnięty, nawet gdy uda nam się dożyć wieku reprodukcyjnego, cały ten proces i tak nie zwalnia. Pędzi dalej w tempie niemożliwym do utrzymania na dłuższą metę, a wszystko za sprawą aktywności mTOR [7]. W organizmie dziecka enzym ten pełni rolę czynnika napędzającego wzrost, ale w organizmie osoby dorosłej może napędzać już tylko proces starzenia. Dobór naturalny preferuje geny mające korzystny wpływ na reprodukcję, nawet jeśli po okresie rozrodczym działają one szkodliwie, zmniejszając szanse organizmu na długowieczność [8].
Gdy geny przestają nam służyć
Jest to tzw. teoria kompromisów ewolucyjnych, formalnie znana jako teoria plejotropii antagonistycznej, zgodnie z którą ten sam gen może wywoływać pozytywne skutki w młodości, ale negatywne na późniejszych etapach życia [9]. Szkodliwe efekty pojawiają się dopiero po zakończeniu okresu reprodukcji, toteż geny te nie są eliminowane przez selekcję naturalną. Jednym z przykładów genów, które zostały zachowane w populacji, mimo ich niekorzystnego wpływu na długowieczność jest prozapalny APOE4, tzw. gen alzheimera [10]. Na wczesnych etapach życia wspiera on profilaktykę infekcji wieku dziecięcego, które przez większą część istnienia ludzkości stanowiły w naszym gatunku jedną z głównych przyczyn śmierci [10].
Skutki nadmiernej aktywności mTOR
Dlaczego taki niepohamowany wzrost napędzany przez mTOR może być problematyczny? Enzym działa nieprzerwanie na pełnych obrotach, stymulując wzrost komórek (w tym komórek nowotworowych) [11], przy jednoczesnym hamowaniu wszelkich procesów naprawy i odnowy [12]. W swoim dążeniu do utrzymania wzrostu za wszelką cenę mTOR czynnie blokuje autofagię, przeciwdziałając tym samym usuwaniu wadliwych struktur komórkowych [12]. Uniemożliwia więc oczyszczanie i regenerację na poziomie komórkowym, co może prowadzić do przyspieszonego starzenia się organizmu [12]. Z drugiej strony powstrzymując działanie mTOR, możemy proces starzenia spowolnić, zwiększając swoje szanse na długie życie w zdrowiu [13]. Badania sugerują, że hamowanie aktywności mTOR to nasze najbardziej obiecujące narzędzie w regulowaniu procesu starzenia [5].
Źródło: nutritionfacts.org
[1] Vézina C, Kudelski A, Sehgal SN. Rapamycin (AY-22,989), a new antifungal antibiotic. I. Taxonomy of the producing streptomycete and isolation of the active principle. J Antibiot (Tokyo). 1975;28(10):721-726.[2] Blagosklonny MV. Why human lifespan is rapidly increasing: solving “longevity riddle” with “revealed-slow-aging” hypothesis. Aging (Albany NY). 2010;2(4):177-182.
[3] Johnson SC, Rabinovitch PS, Kaeberlein M. mTOR is a key modulator of ageing and age-related disease. Nature. 2013;493(7432):338-345.
[4] Zoncu R, Efeyan A, Sabatini DM. mTOR: from growth signal integration to cancer, diabetes and ageing. Nat Rev Mol Cell Biol. 2011;12(1):21-35.
[5] Sabatini DM. Twenty-five years of mTOR: Uncovering the link from nutrients to growth. Proc Natl Acad Sci U S A. 2017;114(45):11818-11825.
[6] Liu GY, Sabatini DM. mTOR at the nexus of nutrition, growth, ageing and disease. Nat Rev Mol Cell Biol. 2020;21(4):183-203.
[7] Blagosklonny MV. TOR-driven aging: speeding car without brakes. Cell Cycle. 2009;8(24):4055-4059.
[8] Blagosklonny MV. Aging is not programmed: genetic pseudo-program is a shadow of developmental growth. Cell Cycle. 2013;12(24):3736-3742.
[9] Schmeisser K, Parker JA. Pleiotropic effects of mTOR and autophagy during development and aging. Front Cell Dev Biol. 2019;7:192.
[10] Freitas RS, Roque CR, Matos GA, et al. Immunoinflammatory role of apolipoprotein E4 in malnutrition and enteric infections and the increased risk for chronic diseases under adverse environments. Nutr Rev. 2022;80(5):1001-1012.
[11] Nam HY, Han MW, Chang HW, et al. Radioresistant cancer cells can be conditioned to enter senescence by mTOR inhibition. Cancer Res. 2013;73(14):4267-4277.
[12] Huebbe P, Schloesser A, Rimbach G. A nutritional perspective on cellular rejuvenation. Oncotarget. 2015;6(16):13846-13847.
[13] Hassani B, Goshtasbi G, Nooraddini S, Firouzabadi N. Pharmacological approaches to decelerate aging: a promising path. Oxid Med Cell Longev. 2022;2022:4201533.
STRESZCZENIE
Czy można spowolnić starzenie u jego źródła, zanim pojawią się choroby? W centrum zainteresowania naukowców znalazł się enzym mTOR – istotny regulator wzrostu i procesów komórkowych, który może odgrywać znacznie większą rolę w naszym zdrowiu, niż dotąd sądzono. Tym razem rzucamy światło na złożone mechanizmy biologiczne stojące za długowiecznością i pokazujemy, dlaczego natura nie zawsze działa na naszą korzyść po osiągnięciu dojrzałości. Zobacz, co mówi nauka o starzeniu i czy naprawdę możemy mieć na nie wpływ. Przeczytaj artykuł!