Rapamycyna jako inhibitor mTOR – jak wpływa na zdrowie i długość życia?
Wszystkie artykuły z tej serii:
- Enzym mTOR – co to takiego i jaką rolę odgrywa w procesie starzenia?
- Rapamycyna jako inhibitor mTOR – jak wpływa na zdrowie i długość życia?
- Rapamycyna jako uniwersalny lek przeciwstarzeniowy? Oto co mówią badania.
W poprzednim artykule wspomnieliśmy, że rapamycyna po raz pierwszy została wyizolowana z próbki gleby z Wyspy Wielkanocnej. Dziś wiemy już, że związek ten może spowalniać proces starzenia, ale jego pierwotna funkcja była zupełnie inna. Wytwarzające go bakterie miały na celu spowolnienie wzrostu swojego naturalnego wroga – obecnych w glebie grzybów [1] (na takiej samej zasadzie grzyby produkują penicylinę w celu zwalczania konkurujących z nimi bakterii [2]). Zatem początkowo rapamycyna zwróciła uwagę naukowców ze względu na swoje silne właściwości przeciwgrzybicze. Niedługo potem okazało się jednak, że jej działanie jest dużo bardziej wszechstronne.
Rapamycyna – obiecujący kandydat na lek przeciwstarzeniowy
Wszystkie przebadane jak do tej pory organizmy eukariotyczne mają gen kodujący enzym mTOR [3]. Jest to tzw. mechanistyczny cel rapamycyny – regulator procesów wzrostu, uniwersalny dla wszystkich zaawansowanych form życia [4].
Opublikowano już kilkanaście badań, w których wykazano, że rapamycyna, hamując aktywność mTOR, wpływa korzystnie zarówno na średnią, jak i maksymalną długość życia myszy [5]. Mało tego, wygląda na to, że rapamycyna może być uniwersalnym lekiem przeciwstarzeniowym [6]. Jako jedyny znany nam związek wydłużyła ona życie wszystkich organizmów, na których została jak do tej pory przetestowana [7] – nawet tych, które w momencie rozpoczęcia eksperymentu nie były już najmłodsze.
Taki przypadek odnotowano w amerykańskim badaniu wieloośrodkowym, w którym testowano na myszach skuteczność różnych związków o potencjalnym działaniu przeciwstarzeniowym [8]. Naukowcy mieli początkowo trudności z zapewnieniem stabilności rapamycyny w mysiej karmie (rozpuszczenie w wodzie nie wchodziło w grę, bo rapamycyna jest rozpuszczalna w tłuszczach), przez co eksperyment w 2009 r. rozpoczęty został z opóźnieniem [8]. Zanim kryzys został zażegnany, myszy miały już 600 dni [9], czyli, w przeliczeniu na wiek człowieka, około 60 lat. Mimo że gryzonie zaczęły przyjmować rapamycynę tak późno, żyły dłużej o mniej więcej 12%, co u ludzi odpowiadałoby zwiększeniu długości życia o ponad 7 lat [6].
Czy rapamycyna może wspomagać walkę z nowotworami?
Z początku nie było jasne, czy rapamycyna rzeczywiście działa przeciwstarzeniowo, czy „tylko” przeciwnowotworowo [10]. Innymi słowy: może rapamycyna wydłuża życie, tylko dlatego, że zapobiega rozwojowi raka? Szlak mTOR jest w końcu hiperaktywny w nawet 80% nowotworów i odgrywa istotną rolę w podtrzymywaniu wzrostu raka [11].
W praktyce klinicznej rapamycyna stosowana jest w transplantologii, jako środek zapobiegający odrzuceniu przeszczepów (poprzez hamowanie proliferacji komórek odpornościowych, które atakują przeszczepiony narząd) [7]. W badaniu z 2005 r. [12] odkryto, że związek ten wywołuje dosyć niesamowite skutki uboczne. Uczestnikami było tutaj 15 pacjentów ze zdiagnozowanym na podstawie biopsji mięsakiem Kaposiego (rodzaj nowotworu, który rozwija się często na skórze). Jak się okazało, u wszystkich badanych rakowe zmiany skórne całkowicie zniknęły, w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia terapii rapamycyną [12]. Wiadomo było, że mTOR jest głównym regulatorem wzrostu komórek [13], toteż remisja nowotworu, do pewnego stopnia, była w tym przypadku do przewidzenia. W późniejszych badaniach wykazano jednak, że skuteczne zwalczanie raka to dopiero początek niezwykłego potencjału rapamycyny.
Inne właściwości rapamycyny
Zwierzęta laboratoryjne na rapamycynie nie tylko żyją dłużej, ale też dłużej zachowują dobry stan zdrowia [14]. Rapamycyna może przeciwdziałać związanemu z wiekiem osłabieniu sprawności poznawczej [15] i fizycznej [16], zapobiegać utracie słuchu [17], dysfunkcji tętnic [18] i sztywności ścięgien [19], regenerować kość, w której umocowane są zęby [20], a nawet poprawiać czynność serca [21]. Trzeba też zaznaczyć, że wszystkie te korzyści dla zdrowia i długości życia stwierdzono, nawet przy kuracji przerywanej (np. 1 dawka co 5 dni) [22] czy przejściowej (np. trwającej tylko kilka miesięcy) [23].
Czy rapamycyna może być skuteczna u zwierząt?
Na koniec jeszcze dobra wiadomość dla wszystkich miłośników psów: rapamycyna to szansa na długie życie w zdrowiu także dla najlepszego przyjaciela człowieka [24]. W 2017 r. opublikowano wyniki randomizowanego badania kontrolowanego, którego uczestnikami były psy w średnim wieku [25]. Przez okres 10 tygodni zwierzęta przyjmowały albo niską dawkę rapamycyny, albo placebo [25]. Podobnie jak w badaniach na myszach rapamycynę powiązano tutaj z (przynajmniej częściowym) odwróceniem związanych z wiekiem zaburzeń czynności serca, i to bez żadnych niepożądanych skutków ubocznych [25]. Ponadto spośród właścicieli psów, które trafiły do grupy przyjmującej rapamycynę, nawet do 70% zgłaszało, że po udziale w badaniu ich pupile stały się bardziej aktywne i energiczne. Dla porównania spośród właścicieli zwierząt, które trafiły do grupy placebo, takie korzystne zmiany u swoich czworonożnych przyjaciół zaobserwowało tylko 25% [25].
Teraz pozostaje nam już tylko sprawdzić, jak rapamycyna wypadła w badaniach z udziałem ludzi. Ciąg dalszy w następnym artykule.
Źródło: nutritionfacts.org
[1] Blagosklonny MV. Does rapamycin slow down time? Oncotarget. 2018;9(54):30210-30212.[2] Fleming A. On the antibacterial action of cultures of a penicillium, with special reference to their use in the isolation of b. Influenzæ. Br J Exp Pathol. 1929;10(3):226-236.
[3] Wei Y, Zhang YJ, Cai Y. Growth or longevity: the TOR’s decision on lifespan regulation. Biogerontology. 2013;14(4):353-363.
[4] van Dam TJP, Zwartkruis FJT, Bos JL, Snel B. Evolution of the TOR pathway. J Mol Evol. 2011;73(3-4):209-220.
[5] Swindell WR. Meta-analysis of 29 experiments evaluating the effects of rapamycin on life span in the laboratory mouse. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2017;72(8):1024-1032.
[6] Blagosklonny MV. Rapamycin for longevity: opinion article. Aging (Albany NY). 2019;11(19):8048-8067.
[7] Weichhart T. mTOR as regulator of lifespan, aging, and cellular senescence: a mini-review. Gerontology. 2018;64(2):127-134.
[8] Sharp ZD, Strong R. The role of mTOR signaling in controlling mammalian life span: what a fungicide teaches us about longevity. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2010;65(6):580-589.
[9] Kaeberlein M, Kennedy BK. Ageing: a midlife longevity drug? Nature. 2009;460(7253):331-332.
[10] Arriola Apelo SI, Lamming DW. Rapamycin: an inhibitor of aging emerges from the soil of easter island. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2016;71(7):841-849.
[11] Liu GY, Sabatini DM. mTOR at the nexus of nutrition, growth, ageing and disease. Nat Rev Mol Cell Biol. 2020;21(4):183-203.
[12] Stallone G, Schena A, Infante B, et al. Sirolimus for Kaposi’s sarcoma in renal-transplant recipients. N Engl J Med. 2005 Mar 31;352(13):1317-1323.
[13] Weber JD, Gutmann DH. Deconvoluting mTOR biology. Cell Cycle. 2012;11(2):236-248.
[14] Zhang Y, Zhang J, Wang S. The role of rapamycin in healthspan extension via the delay of organ aging. Ageing Res Rev. 2021;70:101376.
[15] Majumder S, Caccamo A, Medina DX, et al. Lifelong rapamycin administration ameliorates age-dependent cognitive deficits by reducing IL-1β and enhancing NMDA signaling. Aging Cell. 2012;11(2):326-335.
[16] Wilkinson JE, Burmeister L, Brooks SV, et al. Rapamycin slows aging in mice. Aging Cell. 2012;11(4):675-682.
[17] Altschuler RA, Kanicki A, Martin C, Kohrman DC, Miller RA. Rapamycin but not acarbose decreases age-related loss of outer hair cells in the mouse Cochlea. Hear Res. 2018;370:11-15.
[18] Lesniewski LA, Seals DR, Walker AE, et al. Dietary rapamycin supplementation reverses age-related vascular dysfunction and oxidative stress, while modulating nutrient-sensing, cell cycle, and senescence pathways. Aging Cell. 2017;16(1):17-26.
[19] Zaseck LW, Miller RA, Brooks SV. Rapamycin attenuates age-associated changes in tibialis anterior tendon viscoelastic properties. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2016;71(7):858-865.
[20] An JY, Kerns KA, Ouellette A, et al. Rapamycin rejuvenates oral health in aging mice. Elife. 2020;9:e54318.
[21] Dai DF, Karunadharma PP, Chiao YA, et al. Altered proteome turnover and remodeling by short-term caloric restriction or rapamycin rejuvenate the aging heart. Aging Cell. 2014;13(3):529-539.
[22] Arriola Apelo SI, Pumper CP, Baar EL, Cummings NE, Lamming DW. Intermittent administration of rapamycin extends the life span of female C57BL/6J mice. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2016;71(7):876-881.
[23] Bitto A, Ito TK, Pineda VV, et al. Transient rapamycin treatment can increase lifespan and healthspan in middle-aged mice. Elife. 2016;5:e16351.
[24] Kaeberlein M, Creevy KE, Promislow DEL. The dog aging project: translational geroscience in companion animals. Mamm Genome. 2016;27(7-8):279-288.
[25] Urfer SR, Kaeberlein TL, Mailheau S, et al. A randomized controlled trial to establish effects of short-term rapamycin treatment in 24 middle-aged companion dogs. Geroscience. 2017;39(2):117-127.
STRESZCZENIE
Dziś rapamycyna budzi ogromne emocje w świecie nauki jako jeden z najbardziej obiecujących kandydatów w walce z procesem starzenia. Co sprawia, że ten związek działa tak wszechstronnie? Jak to możliwe, że może wpływać jednocześnie na długość życia, nowotwory, a nawet zdrowie psów? Poznaj w fascynującą historię molekuły, która być może zmieni sposób, w jaki postrzegamy starość – zajrzyj do artykułu!