Leki z grupy agonistów GLP-1 to nowość na rynku preparatów odchudzających. W mediach mówi się o nich w samych superlatywach, ale na ile są one tak naprawdę bezpieczne i skuteczne? Dlaczego większość osób zaprzestaje ich stosowania już po kilku miesiącach i czym grozi przerwanie leczenia? Co sprawia, że utrata wagi w pewnym momencie się zatrzymuje? Odpowiedzi na te i wiele innych pytań poznamy w tej serii 24 artykułów poświęconych lekom GLP-1.
„Im szczuplej tym lepiej” – takie przekonanie panuje powszechnie, zwłaszcza w kontekście minimalizowania ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych, takich jak zawały serca czy udary mózgu [1]. Zdarza się jednak, że leki odchudzające, mimo znacznej redukcji tkanki tłuszczowej, ryzyko sercowo-naczyniowe tak naprawdę tylko zwiększają [2]. Nie możemy więc z góry zakładać, że wywołana farmakologicznie utrata wagi zawsze przyniesie korzyści. Załóżmy jednak, że to prawda i leki z grupy agonistów GLP-1, takie jak semaglutyd (Ozempic), rzeczywiście zmniejszają częstotliwość zdarzeń sercowo-naczyniowych, jednej z głównych przyczyn zgonów. Korzyść ta, sama w sobie, znacznie przewyższałaby ewentualny wzrost ryzyka związanego z nowotworami tarczycy, nawet tymi w najbardziej zaawansowanym stadium [3]. Sprawdźmy zatem, co mówią nam na ten temat dane naukowe.
Semaglutyd a serce: co naprawdę pokazują badania?
W niektórych badaniach wykazano, że wśród osób z cukrzycą należących do grupy wysokiego ryzyka, częstotliwość zdarzeń sercowo-naczyniowych była istotnie niższa w grupie przyjmującej semaglutyd, w stosunku do grupy placebo [4]. Niestety w innych badaniach tej zależności już nie potwierdzono [4]. Brak korzyści został w nich przedstawiony w dosyć specyficzny sposób, bo autorzy podkreślali, że lek „nie działa gorzej niż placebo” [4]. Wynikało to z obawy badaczy, że semaglutyd, podobnie jak niektóre inne leki odchudzające, może zwiększać ryzyko sercowo-naczyniowe, dlatego też brak jakiegokolwiek wpływu został przyjęty z ulgą [4].
Mimo wszystko zgromadzone dowody potwierdzające korzyści płynące ze stosowania tych preparatów uznane zostały za wystarczające. I tak oto semaglutyd i liraglutyd (inny lek z grupy agonistów GLP-1) zostały zatwierdzone jako leki chroniące układ sercowo-naczyniowy u osób z cukrzycą typu 2 [5]. Pamiętajmy, że pierwotnie przepisywano je właśnie jako leki przeciwcukrzycowe. Możliwe więc, że za redukcję ryzyka sercowo-naczyniowego odpowiada tutaj nie tyle utrata wagi, co raczej obniżenie poziomu cukru we krwi.
Wobec tego kluczowe pytanie brzmi: jaki wpływ ma semaglutyd na wyniki sercowo-naczyniowe u osób otyłych, które nie chorują na cukrzycę? W 2023 r. opublikowano wyniki badania z udziałem pacjentów z istniejącymi chorobami układu krążenia oraz nadwagą lub otyłością, ale bez cukrzycy [6]. W porównaniu z placebo semaglutyd (w dawkach odpowiadających terapii odchudzającej) powiązano tutaj z obniżeniem ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, jak również ryzyka wystąpienia nieśmiertelnego zawału serca i nieśmiertelnego udaru mózgu [6].
Brzmi obiecująco, ale jest jedno zastrzeżenie. Istotnym ograniczeniem tych wyników jest fakt, że badacze skupili się wyłącznie na osobach, u których choroby układu krążenia zostały już wcześniej zdiagnozowane [7]. Wpływ leków odchudzających na zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym u osób bez rozpoznanej miażdżycy nie został jeszcze ustalony [7].
Nie zmienia to jednak faktu, że skuteczność przy współistniejących schorzeniach sercowo-naczyniowych to zdecydowanie dobra wiadomość, bo wiele osób z nadwagą ma za sobą zawał, udar lub cierpi na choroby naczyń obwodowych. O jakich dokładnie efektach tutaj mówimy? Na przestrzeni kilku lat odsetek osób, u których wystąpiło kolejne zdarzenie sercowo-naczyniowe wyniósł 8% w grupie placebo i 6,5% w grupie przyjmującej lek (Wykres 1) [6].
Ryzyko względne kontra bezwzględne: liczby, które media pomijają
Spadek z 8 do 6,5% oznacza redukcję o 20%. Wiele doniesień medialnych skupiło się na tej 20-procentowej redukcji ryzyka względnego, pomijając fakt, że redukcja ryzyka bezwzględnego wyniosła zaledwie 1,5% [8]. Innymi słowy, aby zapobiec jednemu zawałowi, udarowi lub zgonowi z przyczyn sercowo-naczyniowych, trzeba by przez 34 miesiące leczyć 67 osób [8]. Z punktu widzenia jednostki może się to wydawać niewiele, jednak w skali populacji jest to ogromna różnica. Pod względem redukcji ryzyka bezwzględnego leki GLP-1 dorównują obniżającym cholesterol statynom, w przypadku których wynik ten również wynosi około 1,5% [9]. Dlatego też w marcu 2024 roku FDA zatwierdziło stosowanie wysokich dawek semaglutydu nie tylko w leczeniu otyłości, ale także do redukcji ryzyka sercowo-naczyniowego u osób ze zdiagnozowanymi schorzeniami sercowo-naczyniowymi [10].
Jak zatem wygląda bilans ryzyka i korzyści? Pierwszą ilościową analizę tego zagadnienia opublikowano latem 2024 roku [11]. Badacze doszli do wniosku, że u osób, które schudły o 10% prawdopodobieństwo, że korzyści przewyższą ryzyko wynosi ponad 90% [11]. Odwrotną zależność stwierdzono jednak przy utracie wagi wynoszącej tylko 5% [11]. Szczegółowe wyliczenia wyglądają następująco: 375 na 1000 osób przyjmujących leki GLP-1 powinno schudnąć o co najmniej 10%, zyskując przy tym wszystkie korzyści zdrowotne, jakie niesie za sobą redukcja masy ciała [11]. Po drugiej stronie równania mamy skutki uboczne: u 41 osób wystąpiłyby bóle brzucha, u 57 wypadanie włosów, u 8 kamica żółciowa, u 118 zaparcia, u 100 biegunka, u 22 zawroty głowy, u 84 niestrawność, u 46 nadmierne odbijanie, u 39 uczucie zmęczenia, u 51 wzdęcia, u 13 bóle głowy, u 17 hipoglikemia, u 4 reakcje w miejscu wstrzyknięcia, u 221 nudności, u 4 zapalenie trzustki, u 43 bóle w nadbrzuszu, a u 110 wymioty [11].
Oczywiście ostateczny rachunek ryzyka i korzyści zależał będzie w dużej mierze od indywidualnej gotowości do zaakceptowania określonego ryzyka [11]. Przykładowo: łysy mężczyzna nie będzie się raczej przejmował ryzykiem utraty włosów [11]. Warto też zwrócić uwagę, że analiza ta nie uwzględnia ograniczonego czasu skuteczności leków GLP-1 – utrata wagi zatrzymuje się przecież po około roku [11]. Skutki uboczne natomiast mogą się niezmiennie utrzymywać [11]. Przychodzi więc moment, że leczenie przestaje dawać efekty odchudzające, a ryzyko powikłań wciąż narasta [11]. Czy w tej sytuacji należy kontynuować terapię [11]?
Długoterminowe skutki leków GLP-1: wciąż nie wiemy
Prawda jest taka, że nie znamy jeszcze skutków długoterminowych, ani tych pozytywnych, ani negatywnych, ponieważ niektóre z tych leków i schematów dawkowania to wciąż całkowita nowość [11]. Jest to szczególnie istotne w świetle zaleceń Amerykańskiej Akademii Pediatrii, która sugeruje stosowanie tych środków u dzieci i nastolatków już od 12. roku życia [12]. Leki te oddziałują na mózg, więc trudno przewidzieć, jaki wpływ mogą mieć na dziecko na etapie rozwoju [13]. Poza tym leczenie trzeba kontynuować najprawdopodobniej do końca życia, więc należy wziąć pod uwagę również ryzyko problemów zdrowotnych w przyszłości [13].
Cała ta historia brzmi bardzo znajomo. Nowa klasa leków przeciwcukrzycowych jest w pośpiechu wprowadzana na rynek i szeroko promowana, mimo braku dowodów na długoterminowe korzyści [14]. Gromadzące się coraz to nowe doniesienia o szkodliwości preparatów są natychmiast dementowane lub bagatelizowane [14]. Od producentów oczekuje się (dość naiwnie), że sami będą monitorować bezpieczeństwo swoich własnych wyrobów [14]. Możemy się tylko cieszyć, że w oparciu o podobne założenia nie działają, na przykład, specjaliści odpowiedzialni za bezpieczeństwo lotnicze [14].
Podsumowując, na chwilę obecną dysponujemy dowodami na korzyści z przyjmowania leków GLP-1 przez okres kilku lat. Bez odpowiednich danych w tym zakresie nie możemy zakładać bezpieczeństwa leczenia w perspektywie długoterminowej.
Źródło: NutritionFacts.org
Bibliografia:
[1] Thinner is better: Intentional weight loss and cardiovascular risk – PubMed
[2] Embracing the Pros and Cons of the New Weight Loss Medications (Semaglutide, Tirzepatide, Etc.) – PubMed
[3] Glucagon-like peptide 1 receptor agonists and thyroid cancer: is it the time to be concerned? – PubMed
[4] Oral Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes – PubMed
[5] Milestones in the journey towards addressing obesity; Past trials and triumphs, recent breakthroughs, and an exciting future in the era of emerging effective medical therapies and integration of effective medical therapies with metabolic surgery – PubMed
[6] Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity without Diabetes – PubMed
[7] Cardiovascular Implications of Semaglutide in Obesity Management: Redefining Cardiovascular Health Strategies – PubMed
[8] Semaglutide reduces the absolute risk of major cardiovascular events by 1.5 – PubMed
[9] Evaluating the Association Between Low-Density Lipoprotein Cholesterol Reduction and Relative and Absolute Effects of Statin Treatment: A Systematic Review and Meta-analysis – PubMed
[10] FDA Approves First Treatment to Reduce Risk of Serious Heart Problems Specifically in Adults with Obesity or Overweight | FDA
[11] GLP-1 receptor agonists for weight reduction in people living with obesity but without diabetes: a living benefit-harm modelling study – PubMed
[12] Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Treatment of Children and Adolescents With Obesity – PubMed
[13] Anti-obesity Medications: Ethical, Policy, and Public Health Concerns – PubMed
[14] A critical analysis of the clinical use of incretin-based therapies: Are the GLP-1 therapies safe? – PubMed