Czy resweratrol wydłuża życie? Oto co mówią badania.

Czy resweratrol wydłuża życie? Oto co mówią badania.

Wstęp: Resweratrol zyskał sławę jako składnik czerwonego wina, któremu przypisuje się wszelkiego rodzaju właściwości zdrowotne. W tej serii czterech artykułów sprawdzimy, czy jego deklarowane korzystne działanie znajduje potwierdzenie w badaniach naukowych. Dowiemy się również, z jakimi skutkami ubocznymi wiąże się przyjmowanie resweratrolu w postaci suplementów diety.

Wszystkie artykuły z tej serii:

1. Czy resweratrol wydłuża życie? Oto co mówią badania.
2. Resweratrol a zdrowie metaboliczne – opinia naukowców
3. Resweratrol w terapii choroby Alzheimera, chorób stawów i osteoporozy
4. Skutki uboczne resweratrolu – co na ten temat mówią badania.

O resweratrolu, jednym ze składników czerwonego wina [1], zrobiło się głośno w 1991 r., za sprawą Serge’a Renauda, naukowca z Uniwersytetu w Bordeaux. Na antenie popularnego amerykańskiego programu telewizyjnego „60 minutes” przedstawił teorię, że tzw. francuski paradoks wynika z wysokiego spożycia czerwonego wina przez Francuzów [2]. Termin „francuski paradoks” po raz pierwszy pojawił się w czasopiśmie publikowanym przez International Organization of Vine and Wine [2], w artykule poświęconym pewnemu ciekawemu odkryciu [3].

Jak widzimy na poniższym wykresie (Wykres 1), ogólna zasada jest taka, że im więcej w danym kraju spożywa się tłuszczów nasyconych i cholesterolu (cholesterol saturated fat index, CSI), tym więcej odnotowuje się tam zgonów w wyniku zawału serca. Ponadto im więcej produktów pochodzenia zwierzęcego spożywa dana populacja, tym wyższa wydaje się wśród nich śmiertelność [3]. Są jednak dwa kraje, które się z tego schematu wyłamują. W Finlandii w stosunku do przewidywań sytuacja wygląda gorzej, a we Francji ‒ lepiej [3]. Stąd też właśnie ten wspomniany już paradoks: jak to możliwe, że we Francji spożycie tłuszczów nasyconych i cholesterolu jest mniej więcej takie same jak w Finlandii, a mimo tego zgonów w wyniku zawału serca odnotowuje się tam pięć razy mniej?

Wraz z odkryciem paradoksu rozpoczęły się próby jego wyjaśnienia. Co takiego ma w sobie francuska dieta, że zapobiega zawałom serca [4]? Jak wiadomo, produkty odzwierzęce związane są ze zwiększeniem ryzyka śmierci w wyniku chorób sercowo-naczyniowych, a produkty roślinne mogą działać ochronnie [3]. Spożycie warzyw we Francji jest cztery razy wyższe niż w Finlandii. Może ma to jakiś związek z różnicą we wskaźnikach śmiertelności [3]?

Kres tym rozważaniom położyło dochodzenie Światowej Organizacji Zdrowia (WHO), które ujawniło, że coś takiego jak francuski paradoks w ogóle nie istnieje [5]. Zgonów w wyniku zdarzeń sercowo-naczyniowych we Francji wcale nie było mniej [5]. Liczby były po prostu zaniżone, bo nawet w 20% przypadków, lekarze nie podawali właściwej przyczyny śmierci na aktach zgonu [5]. Wystarczyło dane odpowiednio skorygować i okazało się, że ze swoim spożyciem tłuszczów nasyconych i cholesterolu Francja plasuje się dokładnie tam, gdzie powinna [6]. W porównaniu z Japończykami Francuzi jedzą mniej więcej cztery razy więcej tłuszczów odzwierzęcych i cztery razy wyższe jest ich ryzyko śmierci w wyniku zawału serca (Wykres 2) [6]. Ostatecznie zatem wszystko się wyjaśniło, ale pewnych rzeczy nie dało się już odkręcić. Zanim okazało się, że rzekomy paradoks to nic innego jak wynik nieprawidłowości w raportowaniu, badania nad resweratrolem trwały już w najlepsze [7]. I tak oto aktualna literatura naukowa w tym zakresie liczy sobie ponad 17 000 publikacji [8], z czego niestety jedynie 1-2% stanowią dane kliniczne [9].

Po wielu latach rozczarowujących wyników, kiedy na marne poszły już miliony dolarów, fala badań nad resweratrolem zaczęła słabnąć [10]. W nowo publikowanych artykułach zaczęły pojawiać się refleksje, że chwila sławy resweratrolu właśnie dobiega końca: „Może już czas odesłać resweratrol do intelektualnego lamusa i skupić się na czymś bardziej sensownym?” [11] Przysłowiowym gwoździem do trumny była sprawa głównego badacza resweratrolu, który uznany został za winnego 145 przypadków fabrykowania i fałszowania danych naukowych [12].

Wielki powrót resweratrolu nastąpić miał w 2013 r. Uznany został wówczas za aktywatora sirtuin (w skrócie STAC od ang. sirtuin-activating compound), czyli związek stymulujący produkcję tzw. enzymów długowieczności [13]. Później jednak jego rzekome dobroczynne właściwości zostały zakwestionowane [14]. W publikacjach z tytułami w stylu „Czy resweratrol to oszust?” [15], „Obiecujący środek terapeutyczny czy beznadziejna iluzja?” [16] albo „Klęska resweratrolu” [17] sugerowano, że ta pozorna aktywacja sirtuin była niczym innym, jak eksperymentalnym artefaktem. Cytując wnioski jednego z ostatnich artykułów, „jak na razie nic nie jest przesądzone” [10]. No dobrze, stymulacja produkcji enzymów długowieczności to jedno, ale jak to się ma do realnego wpływu na nasze szanse na długowieczność? Innymi słowy: czy resweratrol rzeczywiście pomaga wydłużyć życie?

Najlepsze rezultaty udało się uzyskać w badaniach na drożdżach [18]. Wykazano w nich, że resweratrol może wydłużać życie drożdży piwowarskich nawet o 70% [18]. Skuteczny okazał się również w przypadku nicieni, ale u muszek owocówek [19], komarów [20] czy rozwielitek nie przyniósł już żadnych efektów [21]. Jak na razie wychodzi więc na to, że dzięki resweratrolowi na długowieczność liczyć mogą organizmy jednokomórkowe i mikroskopijne glisty. A może coś większego? Owszem, pod wpływem jego działania dłużej żyją również pszczoły [22] oraz, co najważniejsze, dwa gatunki kręgowców ‒ krótko żyjące ryby: Nothobranchius guentheri (Zdjęcie 1) [23], [24] i Nothobranchius furzeri (Zdjęcie 2) [25], [26]. Jeśli chodzi o ssaki, w większości badań (głównie na myszach) resweratrol wypadł niestety słabo. Nie powiązano go z żadnymi korzyściami w zakresie długości życia [19].

Mówi się, że resweratrol wydłuża życie tzw. organizmów modelowych, na takiej samej zasadzie jak restrykcja kaloryczna [27]. Nie jest to do końca prawda, bo wśród muszek i myszy ograniczanie spożywanych kalorii rzeczywiście przekłada się na dłuższe życie, ale suplementacja resweratrolu już nie [19]. Niewykluczone jednak, że dotyczy to tylko osobników zdrowych, bo te w stanie agonalnym reagują już inaczej [28]. Pod wpływem resweratrolu dłużej żyją myszy umierające, czy to w wyniku narażenia na wysokie dawki promieniowania [28], czy zatrucia endotoksynami [29], czy też przekłucia jelita oraz następującej w efekcie sepsy i niewydolności nerek [30]. Ponadto u myszy resweratrol pomaga przeciwdziałać negatywnym skutkom niesprzyjającej długowieczności diety wysokotłuszczowej [31].

W badaniu z 2015 r. [32] chociaż myszy i szczury na diecie standardowej pod wpływem suplementacji nie żyły wcale dłużej niż normalnie, przed przedwczesną śmiercią częściowo udało się ochronić myszy na diecie wysokotłuszczowej.

Metaanaliza badań dotyczących wpływu resweratrolu na długowieczność różnych gatunków zakończyła się wnioskiem, że ze względu na brak dowodów na korzyści w większości badań przeprowadzonych na myszach, „resweratrol nie powinien być promowany jako suplement mający na celu wydłużenie życia” [19]. Niby wszystko się zgadza, w żadnym badaniu nie udowodniono, by resweratrol miał wydłużać życie gryzoni zdrowych [33]. Podziałał jednak u „ssaków, u których występowały nieprawidłowości w przebiegu procesów metabolicznych” [33], a tak się składa, że w dzisiejszych czasach na zaburzenia metaboliczne cierpi przeważająca część populacji USA.

W badaniach na małpach u osobników karmionych tłuszczem mlecznym i cukrem resweratrol zmniejszył stan zapalny w ścianach tętnic [34] i w tkance tłuszczowej [35]. Wraz z odkryciem, że resweratrol zapobiega przedwczesnej śmierci u myszy na diecie wysokotłuszczowej [32], wyniki te szybko zostały opublikowane w czasopismach farmakologicznych. W artykule pt. „Resweratrol ‒ tabletki zamiast zdrowego odżywiania?” [36] spekulowano, czy aby przypadkiem „resweratrol to nie związek, przez który będziemy stopniowo rezygnować z aktywności fizycznej, jedząc jednocześnie w nadmiarze, przede wszystkim tłuszcz i cukier” [37].

W artykule opublikowanym na łamach jednego z czasopism żywieniowych, pod sugestywnym tytułem „Wykręcanie się od aktywności fizycznej i zdrowej diety”, przyznano, że aktywność fizyczna i modyfikacje żywieniowe to „najskuteczniejsze, najtańsze i najłatwiejsze strategie zapobiegania chorobom przewlekłym związanym ze stylem życia” [38]. Jednocześnie jednak autorzy nie wykluczają, że sama suplementacja resweratrolu może nieco „załagodzić konsekwencje takich, a nie innych wyborów w zakresie stylu życia” [38]. Nic dziwnego, że w samym USA roczna sprzedaż resweratrolu osiągnęła wartość 30 milionów dolarów [39]. Szczyt zainteresowania tym związkiem miał miejsce w 2009 r., kiedy to w swoim programie wspomniała o nim Oprah Winfrey [40]. Szacowano wówczas, że spośród Amerykanów, których plan suplementacji obejmował więcej niż jeden preparat, resweratrol przyjmowało ok. 60% z nich [41]. Co mówią nam badania o wpływie resweratrolu na zdrowie ludzi? Odpowiedź na to pytanie poznamy w następnym artykule.

Źródło: nutritionfacts.org

[1] Smoliga JM, Blanchard O. Enhancing the delivery of resveratrol in humans: if low bioavailability is the problem, what is the solution? Molecules. 2014;19(11):17154-17172.
[2] Singh CK, Liu X, Ahmad N. Resveratrol, in its natural combination in whole grape, for health promotion and disease management. Ann N Y Acad Sci. 2015;1348(1):150-160.
[3] Artaud-Wild SM, Connor SL, Sexton G, Connor WE. Differences in coronary mortality can be explained by differences in cholesterol and saturated fat intakes in 40 countries but not in France and Finland. A paradox. Circulation. 1993;88(6):2771-2779.
[4] Criqui MH, Ringel BL. Does diet or alcohol explain the French paradox? Lancet. 1994;344(8939-8940):1719-1723.
[5] Tunstall-Pedoe H, Kuulasmaa K, Amouyel P, Arveiler D, Rajakangas AM, Pajak A. Myocardial infarction and coronary deaths in the World Health Organization MONICA Project. Registration procedures, event rates, and case-fatality rates in 38 populations from 21 countries in four continents. Circulation. 1994;90(1):583-612.
[6] Law M, Wald N. Why heart disease mortality is low in France: the time lag explanation. BMJ. 1999;318(7196):1471-1476.
[7] PubMed timeline results by year.
[8] Resveratrol search results. PubMed.
[9] Resveratrol clinical trial search results. PubMed.
[10] Visioli F, Panaite SA, Tomé-Carneiro J. Wine’s phenolic compounds and health: a pythagorean view. Molecules. 2020;25(18):4105.
[11] Soleas GJ, Diamandis EP, Goldberg DM. Resveratrol: a molecule whose time has come? And gone? Clin Biochem. 1997;30(2):91-113.
[12] Roehr B. Cardiovascular researcher fabricated data in studies of red wine. BMJ. 2012;344:e406.
[13] Yuan H, Marmorstein R. Red wine molecule makes a comeback to activate sirt1. Science. 2013;339(6124):1156-1157.
[14] Pacholec M, Bleasdale JE, Chrunyk B, et al. SRT1720, SRT2183, SRT1460, and resveratrol are not direct activators of SIRT1. J Biol Chem. 2010;285(11):8340-8351.
[15] Cottart CH, Nivet-Antoine V, Beaudeux JL. Is resveratrol an imposter? Mol Nutr Food Res. 2015;59(1):7.
[16] Tang PCT, Ng YF, Ho S, Gyda M, Chan SW. Resveratrol and cardiovascular health–promising therapeutic or hopeless illusion? Pharmacol Res. 2014;90:88-115.
[17] Visioli F. The resveratrol fiasco. Pharmacol Res. 2014;90:87.
[18] Howitz KT, Bitterman KJ, Cohen HY, et al. Small molecule activators of sirtuins extend Saccharomyces cerevisiae lifespan. Nature. 2003;425(6954):191-196.
[19] Hector KL, Lagisz M, Nakagawa S. The effect of resveratrol on longevity across species: a meta-analysis. Biol Lett. 2012;8(5):790-793.
[20] Johnson AA, Riehle MA. Resveratrol fails to extend life span in the mosquito anopheles stephensi. Rejuvenation Res. 2015;18(5):473-478.
[21] Kim E, Ansell CM, Dudycha JL. Resveratrol and food effects on lifespan and reproduction in the model crustacean Daphnia. J Exp Zool A Ecol Genet Physiol. 2014;321(1):48-56.
[22] Rascón B, Hubbard BP, Sinclair DA, Amdam GV. The lifespan extension effects of resveratrol are conserved in the honey bee and may be driven by a mechanism related to caloric restriction. Aging (Albany NY). 2012;4(7):499-508.
[23] Yu X, Li G. Effects of resveratrol on longevity, cognitive ability and aging-related histological markers in the annual fish Nothobranchius guentheri. Exp Gerontol. 2012;47(12):940-949.\
[24] Nikiforov-Nikishin DL, Kochetkov NI, Mikodina EV, et al. Evaluation of age-dependent changes in the coloration of male killifish nothobranchius guentheri using new photoprocessing methods. Biology. 2022;11(2):205.
[25] Valenzano DR, Terzibasi E, Genade T, Cattaneo A, Domenici L, Cellerino A. Resveratrol prolongs lifespan and retards the onset of age-related markers in a short-lived vertebrate. Curr Biol. 2006;16(3):296-300.
[26] Valenzano DR, Benayoun BA, Singh PP, et al. The African turquoise killifish genome provides insights into evolution and genetic architecture of lifespan. Cell. 2015;163(6):1539-1554.
[27] Mouchiroud L, Molin L, Dallière N, Solari F. Life span extension by resveratrol, rapamycin, and metformin: The promise of dietary restriction mimetics for an healthy aging. Biofactors. 2010;36(5):377-382.
[28] Oberdoerffer P, Michan S, McVay M, et al. SIRT1 redistribution on chromatin promotes genomic stability but alters gene expression during aging. Cell. 2008;135(5):907-918.
[29] Sebai H, Sani M, Ghanem-Boughanmi N, Aouani E. Prevention of lipopolysaccharide-induced mouse lethality by resveratrol. Food Chem Toxicol. 2010;48(6):1543-1549.
[30] Holthoff JH, Wang Z, Seely KA, Gokden N, Mayeux PR. Resveratrol improves renal microcirculation, protects the tubular epithelium, and prolongs survival in a mouse model of sepsis-induced acute kidney injury. Kidney Int. 2012;81(4):370-378.
[31] Baur JA, Pearson KJ, Price NL, et al. Resveratrol improves health and survival of mice on a high-calorie diet. Nature. 2006;444(7117):337-342.
[32] Bitterman JL, Chung JH. Metabolic effects of resveratrol: addressing the controversies. Cell Mol Life Sci. 2015;72(8):1473-1488.
[33] Bhullar KS, Hubbard BP. Lifespan and healthspan extension by resveratrol. Biochim Biophys Acta. 2015;1852(6):1209-1218.
[34] Mattison JA, Wang M, Bernier M, et al. Resveratrol prevents high fat/sucrose diet-induced central arterial wall inflammation and stiffening in nonhuman primates. Cell Metab. 2014;20(1):183-190.
[35] Jimenez-Gomez Y, Mattison JA, Pearson KJ, et al. Resveratrol improves adipose insulin signaling and reduces the inflammatory response in adipose tissue of rhesus monkeys on high-fat, high-sugar diet. Cell Metab. 2013;18(4):533-545.
[36] Chachay VS, Kirkpatrick CMJ, Hickman IJ, Ferguson M, Prins JB, Martin JH. Resveratrol–pills to replace a healthy diet? Br J Clin Pharmacol. 2011;72(1):27-38.
[37] Gliemann L. What are the chances that resveratrol will be the drug of tomorrow? Pharmacol Res. 2018;129:139-140.
[38] Gliemann L. Dodging physical activity and healthy diet: can resveratrol take the edge off the consequences of your lifestyle? Am J Clin Nutr. 2020;112(4):905-906.
[39] Semba RD, Ferrucci L, Bartali B, et al. Resveratrol levels and all-cause mortality in older community-dwelling adults. JAMA Intern Med. 2014;174(7):1077-1084.
[40] Vang O. What is new for resveratrol? Is a new set of recommendations necessary? Ann N Y Acad Sci. 2013;1290:1-11.
[41] Block G, Jensen CD, Norkus EP, et al. Usage patterns, health, and nutritional status of long-term multiple dietary supplement users: a cross-sectional study. Nutr J. 2007;6:30.