Czy inhibitory PCSK9 są bezpiecznym i skutecznym sposobem na obniżenie cholesterolu LDL?

Dane pochodzące z dużych badań nad obniżaniem cholesterolu przy zastosowaniu statyn pokazują, że częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych, typu zawały serca, dla osób, które starają się zapobiec pierwszemu zawałowi, byłaby bliska zeru przy cholesterolu LDL na poziomie poniżej 60 mg/dl [1]. Jeśli chodzi o profilaktykę drugiego zawału serca, konieczne jest zejście do ok. 30 mg/dl [1]. Tylko czy niższy LDL rzeczywiście równa się lepszy [2]? I czy tak niski poziom cholesterolu jest w ogóle bezpieczny [2]?

Odpowiedź na to pytanie poznaliśmy wraz z wynalezieniem inhibitorów genu PCSK9 [3]. Jeśli ta nazwa brzmi znajomo, to dlatego, że pojawiła się już w poprzednim artykule [4]. Chodzi tutaj o gen, którego mutacja przekłada się na 40% niższy poziom cholesterolu [4]. Przemysł farmaceutyczny znalazł sposób, by taki sam efekt osiągnąć przy zastosowaniu leków [5]. Wygląda na to, że w przypadku osób po zawale serca najbezpieczniejszy jest poziom LDL poniżej 70 mg/dl [6]. Stężenie LDL poniżej 30 mg/dl wiąże się z mniejszą liczbą zgonów w wyniku chorób układu krążenia, zawałów serca i udarów mózgu, niż stężenie równe 70 mg/dl lub więcej [7], czy nawet poniżej 70 mg/dl [8]. Ryzyko ulega obniżeniu nawet w przypadku zejścia z 63 mg/dl do 21 mg/dl [8]. Nawet przy tak niskim poziomie LDL nie odnotowuje się żadnych niepożądanych skutków ubocznych [8].

W sumie nie powinno być to dla nas jakimś wielkim zaskoczeniem; w końcu z takim właśnie stężeniem cholesterolu przychodzimy na świat [9]. Co więcej, istnieje jeszcze jeden rodzaj mutacji genetycznej, która przejawia się bardzo niskim cholesterolem [1]. Osoby z tą mutacją przez całe życie mają LDL na poziomie ok. 30 mg/dl, a ich oczekiwana długość życia jest wyjątkowo wysoka [1]. W takim razie skąd wzięło się przekonanie, że istnieje coś takiego jak zbyt niski poziom cholesterolu?

Często powtarzane twierdzenie, że obniżenie cholesterolu może być niebezpieczne ze względu na możliwe wyczerpanie zapasów cholesterolu komórkowego nie znajduje potwierdzenia w badaniach naukowych [10]. Ponadto nie bierze się tutaj pod uwagę wyszukanych mechanizmów równoważących naszego organizmu [10]. W końcu do takiego właśnie stężenia cholesterolu zostaliśmy przystosowani na drodze ewolucji [10]. Jeszcze do niedawna większość z nas miała LDL na poziomie ok. 50 mg/dl [11]. Dla gatunku ludzkiego są to wartości całkowicie normalne. Teoria, że niski lub obniżony poziom cholesterolu może być w jakiś sposób szkodliwy nie została potwierdzona w badaniach [10]. Na podstawie solidnych dowodów naukowych wiemy natomiast, że obniżenie cholesterolu zapobiega rozwojowi choroby niedokrwiennej serca [10], naszego czołowego zabójcy.

A co z produkcją hormonów? Ludzki organizm potrzebuje przecież cholesterolu do syntezy hormonów steroidowych, takich jak hormony nadnerczy, czy hormony płciowe [6]. Co jeśli przy tak niskim stężeniu ilość cholesterolu będzie niewystarczająca [6]? Wątpliwości w tym zakresie rozwiać mogły tylko badania naukowe. Dziesiątki lat temu dowiedziono, że kobiety przyjmujące leki obniżające cholesterol nie mają żadnych problemów z produkcją estrogenów [12]. Niższy poziom cholesterolu nie zaburza również funkcji nadnerczy [13]; nie wpływa też negatywnie na funkcję jąder ‒ produkcja testosteronu pozostaje nienaruszona [14]. Statyny związane są wręcz z poprawą erekcji [15], co wydaje się logicznym następstwem obniżenia cholesterolu. Problem polega na tym, że w tych badaniach przetestowano LDL na poziomie 70 mg/dl i poniżej. A co jeśli cholesterol jest naprawdę niski?

Inhibitory PCSK9 mogą obniżyć cholesterol LDL do poziomu 40 mg/dl, a czasem nawet i do 15 mg/dl [16]. Nie odnotowuje się żadnych oznak zaburzeń syntezy hormonów nadnerczy, jajników, czy jąder, nawet wśród pacjentów z LDL poniżej 15 mg/dl [17]. Wraz z obniżaniem poziomu LDL zmniejsza się ryzyko zawału serca [6]. Wygląda na to, że przy zastosowaniu tych leków możliwe do osiągnięcia jest nawet stężenie LDL poniżej 10 mg/dl, też bez żadnych wyraźnych powodów do niepokoju w kwestii bezpieczeństwa. Mowa tutaj jednak o ograniczonym czasie ekspozycji [6]; najdłuższe badanie w tym zakresie trwało 6 lat [7]. Co więcej, pacjentom podawano w tym czasie dużo różnych leków, ponieważ celem było osiągnięcie największego możliwego spadku w poziomie cholesterolu [7]. Pocieszający jest fakt, że osoby ze skrajną mutacją genu PCSK9, w wyniku której ich LDL przez całe życie utrzymuje się na poziomie poniżej 20 mg/dl, są zdrowe i mają zdrowe dzieci [6]. Mutacje genetyczne mające wpływ na poziom cholesterolu są w końcu przyczyną tzw. syndromu długowieczności [18]. Nie oznacza to jednak, że leki obniżające cholesterol są bezpieczne. Podsumowując: jak najniższy poziom cholesterolu LDL zdecydowanie powinien być naszym celem [19]. Działanie inhibitorów PCSK9 wciąż jednak wymaga dalszych badań [19]. Zapowiadają się obiecująco, ale od ich wynalezienia minęło dopiero kilka lat [9]. Weźmy, na przykład, statyny: przecież o tym, że leki te zwiększają ryzyko rozwoju cukrzycy dowiedzieliśmy się dopiero dziesiątki lat po ich wprowadzeniu do praktyki klinicznej; w międzyczasie stosowane były w leczeniu milionów pacjentów [9]. W przypadku inhibitorów PCSK9 odstraszająca jest również cena: ok. 14 tys. dolarów rocznie [19].

Drugi artykuł z tej serii:

Czy istnieje coś takiego jak zbyt niski poziom cholesterolu?

Źródło: https://nutritionfacts.org/

[1] Hochholzer W, Giugliano RP. Lipid lowering goals: back to nature? Ther Adv Cardiovasc Dis. 2010;4(3):185-91.
[2] Stein EA, Raal FJ. Targeting LDL: is lower better and is it safe? Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2014;28(3):309-24.
[3] Steinberg D, Witztum JL. Inhibition of PCSK9: a powerful weapon for achieving ideal LDL cholesterol levels. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106(24):9546-7.
[4] Cohen J, Pertsemlidis A, Kotowski IK, Graham R, Garcia CK, Hobbs HH. Low LDL cholesterol in individuals of African descent resulting from frequent nonsense mutations in PCSK9. Nat Genet. 2005;37(2):161-5.
[5] Jaworski K, Jankowski P, Kosior DA. PCSK9 inhibitors – from discovery of a single mutation to a groundbreaking therapy of lipid disorders in one decade. Arch Med Sci. 2017;13(4):914-29.
[6] Qamar A, Libby P. Low-Density Lipoprotein Cholesterol After an Acute Coronary Syndrome: How Low to Go? Curr Cardiol Rep. 2019;21(8):77.
[7] Giugliano RP, Wiviott SD, Blazing MA, et al. Long-term Safety and Efficacy of Achieving Very Low Levels of Low-Density Lipoprotein Cholesterol: A Prespecified Analysis of the IMPROVE-IT Trial. JAMA Cardiol. 2017;2(5):547-55.
[8] Sabatine MS, Wiviott SD, Im K, Murphy SA, Giugliano RP. Efficacy and Safety of Further Lowering of Low-Density Lipoprotein Cholesterol in Patients Starting With Very Low Levels: A Meta-analysis. JAMA Cardiol. 2018;3(9):823-8.
[9] Gotto AM Jr. Low-Density Lipoprotein Cholesterol and Cardiovascular Risk Reduction: How Low Is Low Enough Without Causing Harm? JAMA Cardiol. 2018;3(9):802-3.
[10] Lewis B, Tikkanen MJ. Low blood total cholesterol and mortality: causality, consequence and confounders. Am J Cardiol. 1994;73(1):80-5.
[11] Gitin A, Pfeffer MA, Hennekens CH. Editorial commentary: The lower the LDL the better but how and how much? Trends Cardiovasc Med. 2018;28(5):355-6.
[12] Bairey Merz CN, Olson MB, Johnson BD, et al. Cholesterol-lowering medication, cholesterol level, and reproductive hormones in women: the Women’s Ischemia Syndrome Evaluation (WISE). Am J Med. 2002;113(9):723-7.
[13] Sezer K, Emral R, Corapcioglu D, Gen R, Akbay E. Effect of very low LDL-cholesterol on cortisol synthesis. J Endocrinol Invest. 2008;31(12):1075-8.
[14] Kocum TH, Ozcan TI, Gen R, et al. Does atorvastatin affect androgen levels in men in the era of very-low LDL targeting therapy? Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2009;117(2):60-3.
[15] Kostis JB, Dobrzynski JM. The effect of statins on erectile dysfunction: a meta-analysis of randomized trials. J Sex Med. 2014;11(7):1626-35.
[16] Qamar A, Bhatt DL. Effect of Low Cholesterol on Steroid Hormones and Vitamin E Levels: Just a Theory or Real Concern? Circ Res. 2015;117(8):662-4.
[17] Blom DJ, Djedjos CS, Monsalvo ML, et al. Effects of Evolocumab on Vitamin E and Steroid Hormone Levels: Results From the 52-Week, Phase 3, Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled DESCARTES Study. Circ Res. 2015;117(8):731-41.
[18] Glueck CJ, Gartside P, Fallat RW, Sielski J, Steiner PM. Longevity syndromes: familial hypobeta and familial hyperalpha lipoproteinemia. J Lab Clin Med. 1976;88(6):941-57.
[19] Packard CJ. LDL cholesterol: How low to go? Trends Cardiovasc Med. 2018;28(5):348-54.