Badanie TAME: metformina kontra starzenie się organizmu

Metformina to z założenia lek na cukrzycę. Czy to możliwe, by przy okazji działała też przeciwstarzeniowo? W tej serii trzech artykułów sprawdzimy, co na ten temat mówią nam badania.

Wszystkie artykuły z tej serii:

Jak pokazał przegląd systematyczny z 2017 r., osoby z cukrzycą leczone metforminą mogą żyć dłużej, niż osoby, które na cukrzycę nigdy nie chorowały [1]. Istnieją zatem powody, by przypuszczać, że metformina wykazuje działanie przeciwstarzeniowe — opóźnia rozwój i progresję chorób związanych z wiekiem i tym samym zwiększa nasze szanse na dłuższe życie w zdrowiu [1]. Teraz pozostaje nam tylko sprawdzić, czy ta hipoteza znajduje potwierdzenie w badaniach klinicznych.

Metformina a starzenie się – badanie na ludziach zdrowych

Na początek może kilka niewielkich, krótkich badań z udziałem zdrowych ochotników. Jedno z nich opublikowane zostało w 2018 r. [2]: uczestnicy na okres kilku tygodni zostali losowo przydzieleni do jednej z dwóch grup i przyjmowali albo metforminę, albo placebo. Efekty interwencji oceniono na podstawie biopsji tkanki mięśniowej i tłuszczowej [2]. W grupie eksperymentalnej odnotowano korzystne zmiany ekspresji genów odpowiedzialnych za wiele różnych aspektów procesu starzenia się, jak również obiektywną poprawę czynników ryzyka chorób, np. poziomu cholesterolu LDL i trójglicerydów [2]. Jednak tym, co interesuje nas najbardziej, są ostateczne efekty, a więc np. wystąpienie choroby, czy zgon pacjenta. I tak oto przechodzimy do głównego tematu dzisiejszego artykułu: badania TAME (Targeting Aging with Metformin) [3].

Metformina w badaniu TAME

Projekt narodził się z inicjatywy American Federation for Aging Research, a jego założeniem jest przetestowanie działania metforminy w randomizowanej interwencji z udziałem 3000 osób w wieku 65-79 lat, niechorujących na cukrzycę, którzy przez okres 6 miesięcy przyjmować będą albo metforminę, albo placebo [3]. Celem eksperymentu jest określenie wpływu leku na schorzenia związane z wiekiem, takie jak choroby serca, nowotwory, czy demencja, jak również na ryzyko śmierci [3]. Jak twierdzi jeden z naukowców pracujących przy badaniu, stosowane aktualnie rozwiązania to nie leczenie, tylko „wymiana jednej choroby na inną” [4]. Pacjent pokona raka, po to, tylko żeby rok później umrzeć na zawał serca. „Naszym celem jest udowodnić, że opóźnienie procesu starzenia to najlepszy sposób na opóźnienie rozwoju chorób” [4].

Niestety, chociaż TAME zostało zatwierdzone przez FDA już w 2015 r. [5], jak na razie projekt utknął w martwym punkcie. Przyczyna jest chyba oczywista. Cytując redaktora naczelnego jednego z czasopism naukowych poświęconych tematyce anti-aging, „Nie ma tutaj mowy o jakimkolwiek zysku finansowym” [6]. Patent oryginalnego preparatu metforminy wygasł dziesiątki lat temu, a generyki kosztują dosłownie grosze. Panuje niby powszechna zgoda, że oto nadarza się okazja, by „zrobić dobry użytek z 75 milionów dolarów” [6], ale mimo tego na chwilę obecną udało się uzbierać tylko 11 milionów dolarów od darczyńców prywatnych [7].

Na wyniki trzeba będzie jeszcze trochę poczekać, ale niektórym ta luka w dowodach naukowych zupełnie nie przeszkadza. Chodzą słuchy, że specjaliści od nowych technologii w Dolinie Krzemowej zaczęli już brać metforminę w pogoni za długowiecznością [8], mimo że oficjalnie lek dostępny jest na receptę, wyłącznie dla osób z cukrzycą [9].

Metformina – sprzeczne wyniki analiz

Metformina jest tania, stosunkowo bezpieczna, a jej działanie przeciwstarzeniowe czyni z niej jednego z naszych najbardziej obiecujących sprzymierzeńców w zwalczaniu chorób związanych z wiekiem [10]. Nie oczekujmy jednak cudów. Mimo że ogłoszona została „magicznym lekiem” [11] w dotychczasowych badaniach metformina wypadła nie najlepiej. U myszy jej korzystny wpływ na długość życia okazał się znikomy i zależny od dawki [12]. W najlepszym wypadku metformina może wydłużać życie niektórych gatunków myszy o 5%, ale podawana w wyższych dawkach działa dokładnie na odwrót – pod jej wpływem gryzonie żyją krócej [12].

Powodem, dla którego w badaniu TAME pokłada się tyle nadziei, jest jego potencjał ustanowienia precedensu [6]. Jeśli organy regulacyjne, takie jak FDA, zatwierdziłyby metforminę do stosowania w roli leku przeciwstarzeniowego, z punktu widzenia przemysłu farmaceutycznego badania w dziedzinie nowych terapii ukierunkowanych na proces starzenia mogłyby stać się atrakcyjnym kierunkiem masowych inwestycji, a napływ funduszy byłby dla tego obszaru badawczego szansą na dalszy rozwój [6].

Kolejne zastrzeżenia co do potencjału metforminy jako zdrowotnego panaceum pojawiły się w 2002 r., kiedy to na łamach New England Journal of Medicine ukazało się badanie „Diabetes Prevention Program” [13]. Tysiące pacjentów ze stanem przedcukrzycowym przez wiele lat przyjmowało albo metforminę, albo placebo [13]. Celem było sprawdzenie, czy lek pozwoli zapobiec przejściu stanu przedcukrzycowego w pełnoobjawową cukrzycę [13]. Ogólne wyniki były pozytywne: w grupie przyjmującej metforminę odnotowano 31% mniej przypadków cukrzycy niż w grupie placebo [13]. Korzystne działanie leku nie było jednak uniwersalne. Znacznej poprawy nie odnotowano, na przykład, wśród osób powyżej 60. roku życia [13]. Poza tym lek pomógł tak naprawdę tylko osobom najbardziej zagrożonym – z II stopniem otyłości i najwyższym poziomem cukru we krwi [13]. Wśród uczestników, których poziom cukru we krwi był niższy (ponad normę, ale nie aż tak bardzo) i których BMI nie było wyższe niż 35, znacznej redukcji ryzyka rozwoju cukrzycy już nie odnotowano [13].

Podobne (a nawet jeszcze większe) rozbieżności stwierdzono w niewielkim badaniu z 2004 r. [14] Wśród osób, które same chorowały na cukrzycę albo miały przypadki cukrzycy w rodzinie, leczenie metforminą rzeczywiście przełożyło się na zmniejszenie insulinooporności (przyczyny stanu przedcukrzycowego i cukrzycy typu II) [14]. Niestety na osoby niechorujące i bez predyspozycji genetycznych lek podziałał dokładnie na odwrót – po zastosowaniu metforminy ich insulinooporność tylko się nasiliła [14]. Mamy zatem poprawę wśród cukrzyków, ale u osób zdrowszych zmiana była już tylko na gorsze [14].

Wygląda więc na to, że choć w badaniach z udziałem cukrzyków metforminę powiązano ze zwiększeniem szans na długowieczność, wyników tych nie można ekstrapolować na osoby zdrowe [1]. We wspomnianym już przeglądzie systematycznym z 2017 r. [1] sami autorzy zaznaczają, że ich zdaniem na chwilę obecną nie ma dowodów, które uzasadniałyby zastosowanie metforminy w terapii przeciwstarzeniowej z przeznaczeniem dla ogółu populacji.

Co zamiast metforminy?

Mamy na szczęście alternatywę, która działa nawet lepiej, a przy tym jest bezpieczniejsza. W badaniu „Diabetes Prevention Program” [13] oprócz grup przyjmujących metforminę i placebo była jeszcze jedna, w której przetestowano zmiany w zakresie stylu życia – dietę niskotłuszczową, obniżającą cholesterol, w połączeniu z aktywnością fizyczną o umiarkowanej intensywności, typu szybki marsz, w wymiarze co najmniej 20 minut dziennie. Wiemy już, że w porównaniu z placebo metformina obniżyła ryzyko rozwoju cukrzycy o 31% [13]. A jak wyglądały wyniki w trzeciej grupie? Zdrowsze odżywianie i systematyczny ruch powiązano z redukcją ryzyka aż o 58% [13]. Proste zmiany w zakresie stylu życia okazały się niemal dwa razy skuteczniejsze niż metformina [13]. Ich dodatkową przewagą było niższe prawdopodobieństwo wystąpienia skutków ubocznych [13]. Przykładowo: w grupie przyjmującej metforminę było aż sześć razy więcej przypadków dolegliwości żołądkowo-jelitowych [13].

Metformina czy zdrowe nawyki – co jest skuteczniejsze?

Wnioski z innych randomizowanych badań kontrolowanych w tym zakresie wyglądają bardzo podobnie: w profilaktyce cukrzycy zmiany w zakresie stylu życia przynoszą lepsze efekty niż podejście farmakologiczne [15]. Żeby było ciekawiej, w „Diabetes Prevention Program” uczestnicy w grupie, która testowała potencjał diety i aktywności fizycznej otrzymali w tym zakresie określone instrukcje, jednak nikt nie sprawdzał, w jakim stopniu stosowali się do tych wytycznych [13]. Oznacza to, że z przestrzeganiem zasad zdrowszego stylu życia mogło być różnie, a mimo tego ryzyko i tak udało się obniżyć o prawie 60% [13]. Taką samą redukcję odnotowano w innym badaniu nad profilaktyką cukrzycy, opublikowanym w New England Journal of Medicine w 2001 r. [16] W tym przypadku autorzy poszli o krok dalej i postanowili zbadać, jak bardzo uczestnicy, którzy w pełni przestrzegali wytycznych, zmniejszyli swoje ryzyko zachorowania.

Analizując wyniki, badacze odkryli, że dosłownie garstce uczestników udało się zrealizować nawet najbardziej przystępne z wyznaczonych celów [16]. Swój poziom aktywności fizycznej zwiększyło tylko około 30% badanych, a jedynie 25% spożywało zalecane dzienne minimum błonnika (którego skoncentrowanym źródłem są nieprzetworzone produkty roślinne) i w wystarczającym stopniu ograniczyło swoje spożycie tłuszczów nasyconych (głównie w postaci nabiału, słodyczy, kurczaka i wieprzowiny) [16]. Mimo wszystko każda poprawa jest lepsza niż żadna, więc ostatecznie ich ryzyko rozwoju cukrzycy było niższe niż w grupie kontrolnej [16]. A co się stało z badanymi, którzy przestrzegali wszystkich zaleceń bez wyjątku (albo przynajmniej 4 z 5)? Liczba przypadków cukrzycy wyniosła w tej grupie równe zero, więc, w gruncie rzeczy, swoje ryzyko obniżyli oni o 100% [16].

Źródło: nutritionfacts.org

[1] Campbell JM, Bellman SM, Stephenson MD, Lisy K. Metformin reduces all-cause mortality and diseases of ageing independent of its effect on diabetes control: A systematic review and meta-analysis. Ageing Res Rev. 2017;40:31-44.
[2] Kulkarni AS, Brutsaert EF, Anghel V, et al. Metformin regulates metabolic and nonmetabolic pathways in skeletal muscle and subcutaneous adipose tissues of older adults. Aging Cell. 2018;17(2):e12723.
[3] Justice JN, Ferrucci L, Newman AB, et al. A framework for selection of blood-based biomarkers for geroscience-guided clinical trials: report from the TAME Biomarkers Workgroup. Geroscience. 2018;40(5-6):419-436.
[4] Check Hayden E. Anti-ageing pill pushed as bona fide drug. Nature. 2015;522(7556):265-266.
[5] Wang C, Chen B, Feng Q, Nie C, Li T. Clinical perspectives and concerns of metformin as an anti-aging drug. Aging Med (Milton). 2020;3(4):266-275.
[6] de Grey ADNJ. TAME: a genuinely good use of 75 million dollars. Rejuvenation Res. 2019;22(5):375-376.
[7] THE TAME TRIAL. Be a Pioneer in the Next Frontier of Healthy Aging. AFAR.
[8] Farr C. Silicon Valley techies are turning to a cheap diabetes drug to help them live longer. CNBC. Mar 23, 2019.
[9] GLUCOPHAGE® (metformin hydrochloride tablets). Bristol-Myers Squibb Company.
[10] Burkewitz K, Weir HJM, Mair WB. AMPK as a pro-longevity target. Exp Suppl. 2016;107:227-256.
[11] Mahmood K, Naeem M, Rahimnajjad NA. Metformin: the hidden chronicles of a magic drug. Eur J Intern Med. 2013;24(1):20-26.
[12] Burkewitz K, Zhang Y, Mair WB. AMPK at the nexus of energetics and aging. Cell Metab. 2014;20(1):10-25.
[13] Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, et al. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med. 2002;346(6):393-403.
[14] Iannello S, Camuto M, Cavaleri A, et al. Effects of short-term metformin treatment on insulin sensitivity of blood glucose and free fatty acids. Diabetes Obes Metab. 2004;6(1):8-15.
[15] Hopper I, Billah B, Skiba M, Krum H. Prevention of diabetes and reduction in major cardiovascular events in studies of subjects with prediabetes: meta-analysis of randomised controlled clinical trials. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 2011;18(6):813-823.
[16] Tuomilehto J, Lindström J, Eriksson JG, et al. Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. N Engl J Med. 2001;344(18):1343-1350.

STRESZCZENIE:

Badanie TAME ma na celu sprawdzenie, czy metformina – lek na cukrzycę – może spowolnić proces starzenia u zdrowych osób. Dotychczasowe analizy sugerują, że cukrzycy leczeni metforminą żyją dłużej, ale nie ma dowodów, że działa to także u osób bez cukrzycy. Projekt, zatwierdzony przez FDA w 2015 r., napotyka trudności finansowe, ponieważ metformina jest tania i nie przynosi zysków firmom farmaceutycznym.

Badania pokazują, że metformina może zmniejszać ryzyko cukrzycy o 31%, ale zdrowy styl życia – dieta i aktywność fizyczna – jest znacznie skuteczniejszy, redukując ryzyko aż o 58%. Choć metformina jest obiecującym lekiem, najlepszym sposobem na długowieczność pozostają sprawdzone nawyki zdrowotne.

Chcesz dowiedzieć się więcej o wpływie metforminy na zdrowie i długowieczność? Zajrzyj do naszego artykułu!

Tags:

Badanie TAME: metformina kontra starzenie się organizmu