Czy metformina wydłuża życie?

Czy metformina wydłuża życie?

Metformina to z założenia lek na cukrzycę. Czy to możliwe, by przy okazji działała też przeciwstarzeniowo? W tej serii trzech artykułów sprawdzimy, co na ten temat mówią nam badania.

Wszystkie artykuły z tej serii:

1. Czy metformina wydłuża życie?
2. Metformina jako lek długowieczności a możliwe skutki uboczne
3. Badanie TAME: metformina kontra starzenie się organizmu

Jak odkryto metforminę?

Rutwica lekarska to roślina trująca, która w średniowieczu była powszechnie stosowana jako remedium na wzmożone pragnienie i częste oddawanie moczu, czyli, jak wiadomo, typowe objawy cukrzycy [1]. Jest ona źródłem galeginy – substancji toksycznej dla mitochondriów [2]. Bez wątpienia skutecznie odstrasza dzięki temu głodnych roślinożerców [2]. Ale dlaczego osłabienie czynności mitochondriów miałoby wspomagać leczenie cukrzycy? Kluczem jest odpowiednio dobrana dawka [2]. Spadek pracy naszych komórkowych generatorów energii nie może być za duży – chodzi tylko o to, żeby aktywować AMPK, które ograniczy energochłonny proces produkcji glukozy w wątrobie, co z kolei przełoży się na obniżenie poziomu cukru we krwi [2].

Po tym jak odkryto, że galegina jest substancją wysoce toksyczną i nie może być stosowana u ludzi, w latach 50. XX w. zsyntetyzowano łagodniejszą pochodną związku i tak oto powstała metformina [2]. Obecnie, ponad 60 lat później, substancja ta stała się najpowszechniej stosowanym lekiem przeciwcukrzycowym na świecie [3]. Pierwotnie sprzedawana była pod nazwą handlową Glucophage (dosłownie: „pożeracz cukru”) [3], a obecnie w samym USA przepisywana jest ponad 90 milionów razy rocznie [4]. Pomimo znacznych postępów biotechnologicznych metformina niezmiennie pozostaje standardem w pierwszej linii leczenia cukrzycy typu 2 [5]. Przemysł farmaceutyczny nie wynalazł jak do tej pory bezpieczniejszej i skuteczniejszej alternatywy dla leku, który kosztuje dosłownie kilkadziesiąt groszy za jedną tabletkę [5].

Potencjalne korzyści stosowania metforminy

Chociaż na aktywowaniu AMPK działanie metforminy się nie kończy (istnieją powody, by przypuszczać, że lek wspomaga wzrost dobrych bakterii jelitowych [6]), można założyć, że sam wzrost funkcji tego enzymu powinien nieść za sobą szeroką gamę korzyści zdrowotnych [7]. W końcu, jak już ustaliliśmy, AMPK uaktywnia się w obliczu niedoboru energii, przestawiając organizm w tryb oszczędzania. Wstrzymuje więc wszelkie nowe „prace produkcyjne”, w tym wytwarzanie glukozy we krwi czy cholesterolu, i zaczyna wykorzystywać „zapasy” już istniejące [7]. Teoria ta znajduje potwierdzenie w badaniach klinicznych. Wykazano w nich, że oprócz stężenia cukru we krwi metformina redukuje też poziom cholesterolu i tkanki tłuszczowej [8]. Ogranicza ponadto syntezę białek, co ma istotne znaczenie w kontekście profilaktyki jeszcze innego procesu chorobowego, mianowicie: idiopatycznego włóknienia [9].

Terminem „włóknienie” określa się proces powstawania tkanki włóknistej (bliznowatej) w odpowiedzi na czynnik zapalny. Jako zjawisko przejściowe, zlokalizowane miejscowo włóknienie pozwala goić rany i naprawiać uszkodzone tkanki [9]. Natomiast gdy zachodzi jako reakcja na ogólnoustrojowy stan zapalny związany ze starzeniem się organizmu, nadprogramowa tkanka bliznowata może gromadzić się w sercu, wątrobie, nerkach i płucach [9]. Szacuje się, że w USA nadmierne włóknienie przyczynia się do 45% wszystkich zgonów [9]. Przeciwdziałać przerostowi tkanki włóknistej może właśnie AMPK [9]. Jak już zostanie aktywowany, o takiej „rozrzutności” nie ma nawet mowy [9]. Budżet energetyczny zostaje zredukowany, a wszelkie zbyteczne aktywności, w tym tworzenie niepotrzebnych tkanek, zostają wstrzymane [9].

Ponadto, jako że dzięki AMPK dla organizmu priorytetem przestaje być wzrost, przypuszcza się, że enzym ten może spowalniać progresję nowotworów. Przeprowadzono w tym zakresie dziesiątki badań obserwacyjnych, w których udział wzięły dziesiątki tysięcy pacjentów z cukrzycą, chorujących jednocześnie na raka [10]. I rzeczywiście, leczenie metforminą powiązane zostało z obniżeniem ryzyka śmierci onkologicznej o 26% [10]. Nic dziwnego, że nad przeciwnowotworowym potencjałem metforminy prowadzonych jest aktualnie ponad 100 badań klinicznych [11]. Cytując Lewisa Cantleya, dyrektora jednego z ośrodków badań nad rakiem przynależnych do Harvard Medical School, „Możliwe, że metformina, już na chwilę obecną, uchroniła przed śmiercią nowotworową większą liczbę pacjentów niż jakikolwiek inny lek w historii” [12].

Metformina a starzenie się organizmu

Wiemy już, że w kontekście starzenia się organizmu rola AMPK jest kluczowa, a metformina wspiera działanie AMPK. Wobec tego, tak na logikę, metformina powinna spowalniać proces starzenia i wydłużać życie. Co na to badania? Wyniki są niejednoznaczne [13]. Nicienie C. elegans pod wpływem metforminy zachowują młodzieńcze zdolności ruchowe, a ich średnia długość życia potrafi wzrosnąć nawet o 40% [14]. Wystarczy jednak ingerencja w funkcję AMPK i całe to działanie zostaje zneutralizowane [14]. Mamy więc dowód na to, że czynnikiem warunkującym przeciwstarzeniowe właściwości metforminy jest udział AMPK. Dzięki metforminie większe szanse na dłuższe życie w zdrowiu mają jeszcze myszy [15]. Wyniki badania na szczurach wyglądały już mniej obiecująco [16], co podało w wątpliwość potencjał leku jako sprzymierzeńca długowieczności.

Niewykluczone, że problemem była tutaj zbyt wysoka dawka – 15 razy większa niż ta stosowana u ludzi [17]. Poza tym badanie przeprowadzone zostało na szczurach F344 – szczepie wsobnym opornym na zdrowotne korzyści restrykcji kalorycznej [18]. Metformina aktywuje AMPK jako mimetyk restrykcji kalorycznej, więc to zrozumiałe, że akurat ten szczep szczurów jest na jej działanie mniej podatny [18]. A co z ludźmi?

W przeciwieństwie do innych potencjalnych leków przeciwstarzeniowych metformina ma tę przewagę, że była już przedmiotem 40 badań klinicznych, w których udział wzięło łącznie ponad milion pacjentów z cukrzycą [19]. Potwierdzają one, że w porównaniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi metformina wydaje się obniżać podatność pacjentów na problemy zdrowotne związane z wiekiem, takie jak złamania kości [20], poważne infekcje [21], jaskrę [22], czy zaburzenia funkcji poznawczych [23].

Co nawet bardziej istotne wśród cukrzyków leczonych metforminą obserwuje się znacznie wyższą średnią długość życia niż wśród chorych przyjmujących inne leki przeciwcukrzycowe [24]. Czy nie jest to dowód na to, że metformina rzeczywiście sprzyja długowieczności? Nie. Niewykluczone przecież, że metformina pozwala po prostu lepiej kontrolować cukrzycę. Naukowcy wzięli jednak tę możliwość pod uwagę i wykazali, że chorzy przyjmujący metforminę żyją dłużej, nawet gdy za punkt odniesienia obierze się pacjentów, którzy przy zastosowaniu innych leków radzą sobie z chorobą równie skutecznie [24]. No dobrze, a co jeśli te inne leki życia nie tylko nie wydłużają, ale wręcz je skracają? Przewaga metforminy nie byłaby wówczas specjalnie miarodajna. Jak to ostatecznie rozstrzygnąć?

Czy metformina wpływa na długość życia?

A może by tak pod względem długości życia cukrzyków na metforminie porównać z osobami zdrowymi [24]? Trzeba przyznać, że nie byłoby to porównanie do końca uczciwe. Cukrzyca jest przecież chorobą, która życie skraca, co mogłoby przeważyć nad wszelkimi korzyściami, jakie niesie za sobą leczenie metforminą [24]. Takie zastrzeżenia byłyby jak najbardziej na miejscu, ale tylko jeśli okazałoby się, że w porównaniu z osobami zdrowymi cukrzycy na metforminie żyją krócej. Z badań wynika jednak coś zupełnie innego. W przeglądzie systematycznym z 2017 r. [24] wykazano, że osoby cierpiące na cukrzycę leczone metforminą żyją dłużej niż osoby, które na cukrzycę nigdy nie chorowały. Patrząc czysto przez pryzmat szans na długowieczność, cukrzycę uznać można poniekąd za dar od losu – zapewnia w końcu dostęp do leku, który wydłuża życie.

No dobrze, czyli tak na dobrą sprawę na dobroczynnych właściwościach metforminy skorzystać mogliby wszyscy – w końcu komu nie marzy się sprawdzony sposób na dłuższe życie? Nie cieszmy się jednak za szybko, bo pozostaje jeszcze kwestia ryzyka. Czy metformina wywołuje jakieś skutki uboczne? Właśnie tym zagadnieniem zajmiemy się w następnym artykule.

Źródło: nutritionfacts.org

[1] Torres W, Nava M, Galbán N, et al. Anti-aging effect of metformin: a molecular and therapeutical perspective. Curr Pharm Des. 2020;26(35):4496-4508.
[2] Hardie DG. Keeping the home fires burning: AMP-activated protein kinase. J R Soc Interface. 2018;15(138):20170774.
[3] Bailey CJ. Metformin: historical overview. Diabetologia. 2017;60(9):1566-1576.
[4] The Top 200 Drugs of 2020. ClinCalc DrugStats Database. 2022.
[5] Inzucchi SE, Fonseca V. Dethroning the king?: The future of metformin as first line therapy in type 2 diabetes. J Diabetes Complications. 2019;33(6):462-464.
[6] Prattichizzo F, Giuliani A, Mensà E, et al. Pleiotropic effects of metformin: Shaping the microbiome to manage type 2 diabetes and postpone ageing. Ageing Research Reviews. 2018;48:87-98.
[7] McCarty MF. AMPK activation–protean potential for boosting healthspan. Age (Dordr). 2014;36(2):641-663.
[8] Solymár M, Ivic I, Pótó L, et al. Metformin induces significant reduction of body weight, total cholesterol and LDL levels in the elderly – A meta-analysis. PLoS One. 2018;13(11):e0207947.
[9] Jiang S, Li T, Yang Z, et al. AMPK orchestrates an elaborate cascade protecting tissue from fibrosis and aging. Ageing Res Rev. 2017;38:18-27.
[10] Cao X, Wu Y, Wang J, Liu K, Wang X. The effect of metformin on mortality among diabetic cancer patients: a systematic review and meta-analysis. JNCI Cancer Spectr. 2017;1(1):pkx007.
[11] Newman JC, Milman S, Hashmi SK, et al. Strategies and challenges in clinical trials targeting human aging. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2016;71(11):1424-1434.
[12] Taubes G. Cancer prevention with a diabetes pill? Science. 2012;335(6064):29-29.
[13] Ruiz R, Pérez-Villegas EM, Manuel Carrión Á. AMPK function in aging process. Curr Drug Targets. 2016;17(8):932-941.
[14] Onken B, Driscoll M. Metformin induces a dietary restriction-like state and the oxidative stress response to extend C. elegans Healthspan via AMPK, LKB1, and SKN-1. PLoS One. 2010;5(1):e8758.
[15] Martin-Montalvo A, Mercken EM, Mitchell SJ, et al. Metformin improves healthspan and lifespan in mice. Nat Commun. 2013;4:2192.
[16] Smith DL, Elam CF, Mattison JA, et al. Metformin supplementation and life span in Fischer-344 rats. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2010;65(5):468-474.
[17] Barzilai N, Crandall JP, Kritchevsky SB, Espeland MA. Metformin as a tool to target aging. Cell Metab. 2016;23(6):1060-1065.
[18] Novelle MG, Ali A, Diéguez C, Bernier M, de Cabo R. Metformin: a hopeful promise in aging research. Cold Spring Harb Perspect Med. 2016;6(3):a025932.
[19] Han Y, Xie H, Liu Y, Gao P, Yang X, Shen Z. Effect of metformin on all-cause and cardiovascular mortality in patients with coronary artery diseases: a systematic review and an updated meta-analysis. Cardiovasc Diabetol. 2019;18(1):96.
[20] Kahn SE, Zinman B, Lachin JM, et al. Rosiglitazone-associated fractures in type 2 diabetes: an Analysis from A Diabetes Outcome Progression Trial (Adopt). Diabetes Care. 2008;31(5):845-851.
[21] Mor A, Petersen I, Sørensen HT, Thomsen RW. Metformin and other glucose-lowering drug initiation and rates of community-based antibiotic use and hospital-treated infections in patients with type 2 diabetes: a Danish nationwide population-based cohort study. BMJ Open. 2016;6(8):e011523.
[22] Lin HC, Stein JD, Nan B, et al. Association of geroprotective effects of metformin and risk of open-angle glaucoma in persons with diabetes mellitus. JAMA Ophthalmol. 2015;133(8):915-923.
[23] Ng TP, Feng L, Yap KB, Lee TS, Tan CH, Winblad B. Long-term metformin usage and cognitive function among older adults with diabetes. J Alzheimers Dis. 2014;41(1):61-68.
[24] Campbell JM, Bellman SM, Stephenson MD, Lisy K. Metformin reduces all-cause mortality and diseases of ageing independent of its effect on diabetes control: A systematic review and meta-analysis. Ageing Res Rev. 2017;40:31-44.

 

STRESZCZENIE:

Metformina działa poprzez aktywację enzymu AMPK, co pomaga obniżyć poziom cukru, cholesterolu i tłuszczu w organizmie. Może także przeciwdziałać włóknieniu narządów oraz spowalniać rozwój nowotworów.

Badania na zwierzętach sugerują, że metformina może wydłużać życie, ale wyniki nie są jednoznaczne. U ludzi leczenie metforminą wiąże się z dłuższym życiem i mniejszym ryzykiem problemów zdrowotnych związanych z wiekiem, w porównaniu do innych leków przeciwcukrzycowych. Jednak potrzeba dalszych badań, aby ocenić potencjalne skutki uboczne.

Co jeszcze naukowcom udało się ustalić w kontekście przyjmowania metforminy? Sprawdź w artykule!