Jakie organizmy modelowe wykorzystuje się w badaniach nad długowiecznością?
Starzenie się ludzkiego organizmu można badać na wiele różnych sposobów [1]. W tym artykule przyjrzymy się jednej z najbardziej skutecznych i powszechnie stosowanych metod – wykorzystaniu organizmów modelowych w badaniach nad długowiecznością.
Jak badać ludzi pod kątem długowieczności?
Jednym ze sposobów jest analiza długowiecznych populacji, szczególnie osób w wieku powyżej 100 lat. Ciekawym podejściem jest również badanie stulatków, którzy mimo nawyków uznawanych za niezdrowe – jak palenie tytoniu – wykazują wyjątkową odporność na fizjologiczne czynniki stresogenne. Tego typu badania mogą pomóc odkryć mechanizmy biologiczne stojące za długowiecznością i zdrowym starzeniem się [2]. Można też pójść w kierunku odwrotnym i badać ludzi żyjących wyjątkowo krótko, cierpiących na schorzenia typu progeria [3]. Dzieci z tą chorobą starzeją się 8-10 razy szybciej, na ich twarzach pojawiają się zmarszczki, doświadczają związanej z wiekiem utraty włosów [4], po czym umierają, w wieku mniej więcej 13 lat, w wyniku zawału serca czy udaru mózgu [5].
Trzecią opcją jest badanie długowiecznych zwierząt [6]. Niektóre gatunki ssaków, jak chociażby wieloryb grenlandzki, żyją po kilkaset lat [7]. Niektórym ostrygom i małżom w ciągu ich 500 lat życia serce zabije ponad miliard razy [8]. Na drodze ewolucji wśród zwierząt wykształciły się ogromne różnice w długości życia. Gatunki najbardziej długowieczne żyją ponad 10 000 razy dłużej niż gatunki najmniej długowieczne [8]. Z czego to wynika?
Czym są organizmy modelowe?
Większość mechanizmów starzenia [9] zidentyfikowano w eksperymentach na tzw. organizmach modelowych [10], takich jak drożdże, nicienie, muszki owocówki, czy myszy. Mechanizmy starzenia są w dużej mierze ewolucyjnie zachowane, dzięki czemu odkrycia z badań na gatunkach prostszych dostarczają cennych wskazówek, wyznaczających kierunek dalszych badań z udziałem ludzi [11].
Kiedyś uważano, że ze względu na złożoność całego procesu, starzenie jest niemożliwe do zbadania [12]. Postrzegane było jako wypadkowa przeróżnych czynników genetycznych i środowiskowych, spośród których nie sposób wyodrębnić poszczególnych części składowych [12]. Przełomem było odkrycie, że pojedyncza mutacja genowa może w spektakularnym stopniu wydłużać życie mikroskopijnych nicieni o nazwie C. elegans (Zdjęcie 1) [12].
C. elegans w badaniach nad długowiecznością
Od tego czasu C. elegans ugruntował sobie pozycję jako ważny obiekt badań nad długowiecznością. Wszystko wskazuje na to, że około pół miliarda lat temu mieliśmy z tym gatunkiem wspólnego przodka [13]. Po dziś dzień materiał genetyczny tych malutkich nicieni jest mniej więcej w połowie taki sam jak u człowieka [10]. Atutem C. elegans jest krótki okres życia – tylko 2-3 tygodnie, który pozwala naukowcom na szybką ocenę efektów wprowadzonych modyfikacji genetycznych czy żywieniowych [10]. Pod tym względem nicienie mają zdecydowaną przewagę nad ludźmi, których opisuje się jako „niełatwy obiekt badań, zarówno z powodów etycznych, jak i praktycznych” [10].
Czy warto badać S. cerevisiae w kontekście długowieczności?
Jeszcze prostszym, bo jednokomórkowym, organizmem modelowym, są drożdże Saccharomyces cerevisiae (Zdjęcie 2) [14].
W 1959 r. odkryto, że wbrew temu, co wcześniej zakładano, drożdże nie są nieśmiertelne [15]. Ich komórki nie mogą dzielić się w nieskończoność – liczba podziałów jest ograniczona [15]. Z ewolucyjnego punktu widzenia S. cerevisiae to obiekt badań jeszcze bardziej odległy od człowieka niż C. elegans [16]. Wspólnego przodka mieliśmy z drożdżami aż miliard lat temu [16], a DNA mamy takie samo tylko w mniej więcej 30% [17]. Ich ogromną zaletą są natomiast mikroskopijne rozmiary i bardzo krótki okres życia, umożliwiające prowadzenie badań wysokoprzepustowych, w ramach których w ciągu jednego dnia, pod kątem potencjału wydłużania życia, przetestować można ponad tysiąc różnych związków [18]. Może się oczywiście zdarzyć, że takie nowo odkryte związki długowieczności okażą się skuteczne tylko u drożdży. Jednak nawet jeśli nie uda się odtworzyć ich korzystnego wpływu na długość życia w badaniach z udziałem ludzi, nie musi to oznaczać, że będą bezużyteczne. Przy produkcji piwa ich udział może być przecież nieoceniony [17].
Czy myszy to dobry organizm modelowy?
Okres życia drożdży wynosi kilka dni, nicieni – kilka tygodni. Wśród innych istotnych organizmów modelowych wymienić można muszki owocówki, które żyją kilka miesięcy oraz myszy, które żyją kilka lat [17]. Te ostatnie miały wspólnego przodka z człowiekiem 75 milionów lat temu [19], tuż po wyginięciu dinozaurów, kiedy to nastąpiła istna eksplozja różnorodności biologicznej ssaków. DNA myszy i ludzi jest identyczne mniej więcej w 85%, z zastrzeżeniem, że te 15% robi jednak wielką różnicę [10].
W porównaniu z gryzoniami człowiek jest organizmem bardziej złożonym nie tylko pod względem budowy anatomicznej, ale również na poziomie komórkowym [20]. Środowisko naukowe niejednokrotnie miało okazję się przekonać, że dane z badań na zwierzętach laboratoryjnych ciężko jest ekstrapolować na organizm człowieka [21]. Spośród leków onkologicznych, które okazują się skuteczne u myszy, do fazy badań klinicznych z udziałem ludzi dociera tylko niecałe 10% [22]. Egzaminu nie zdały też setki z pozoru obiecujących leków na chorobę Alzheimera [23]. Cytując artykuł opublikowany w 2017 r. na łamach czasopisma Trends in Biotechnology: „Ludzie to nie ogromne nicienie, czy duże myszy” [24]. Jesteśmy natomiast dużymi ssakami naczelnymi.
Małpy i psy – bliscy kuzyni człowieka w badaniach nad starzeniem
Makaki królewskie również należą do organizmów modelowych wykorzystywanych w badaniach nad starzeniem [25]. Długość ich życia wynosić może nawet do 40 lat, toteż prace badawcze z ich udziałem są bardziej rozciągnięte w czasie [25]. Aż 93% DNA tych zwierząt jest takie samo, jak u człowieka [26], co może wzbudzać obawy natury etycznej.
Z etycznego punktu widzenia takie eksperymenty są tym bardziej problematyczne, im większe jest genetyczne podobieństwo między danym organizmem modelowym i człowiekiem. Ze względu na uwarunkowania kulturowe można by przypuszczać, że najbardziej kontrowersyjne powinny być badania na psach. Powstają jednak inicjatywy obywatelskie, w ramach których właściciele sami zgłaszają swoich czworonogów do udziału w nieinwazyjnych eksperymentach [27]. Właśnie na takiej zasadzie prowadzi się, na przykład, badania genetyczne na psach, które dożywają wieku od 25 lat w górę [27]. Niestety taka długowieczność nie jest u psów normą, bo aż 99,9% osobników tego gatunku nie cieszy się wcale długim życiem w zdrowiu.
Wśród psów czystej rasy notorycznym problemem są obciążenia genetyczne [29], przez co żyją one średnio o ponad rok krócej niż psy ras mieszanych [28]. Podobnie jak ludzie psy również zmagają się na starość ze schorzeniami związanymi z wiekiem, typu choroby zapalne stawów, rak, zaćma, choroby nerek, zanik mięśni itp. [30] Na postępy w badaniach nad długowiecznością psów nie można patrzeć tylko przez pryzmat przekładalności tych wyników na organizm człowieka. Nieodłączną wartością takich odkryć jest bowiem ich potencjalny korzystny wpływ na jakość i długość życia naszych czworonogich przyjaciół, których populacja, w samym tylko USA, liczy sobie aż 70 milionów osobników [31].
Źródło: nutritionfacts.org
[1] Blagosklonny MV. Answering the ultimate question “what is the proximal cause of aging?” Aging (Albany NY). 2012;4(12):861-877.[2] Levine M, Crimmins E. Not all smokers die young: a model for hidden heterogeneity within the human population. PLoS One. 2014;9(2):e87403.
[3] Sangita Devi A. Children living with progeria. NCOAJ. 2017;3(4).
[4] Chandravanshi SL, Rawat AK, Dwivedi PC, Choudhary P. Ocular manifestations in the Hutchinson-Gilford progeria syndrome. Indian J Ophthalmol. 2011;59(6):509-512.
[5] Ahmed MS, Ikram S, Bibi N, Mir A. Hutchinson-gilford progeria syndrome: a premature aging disease. Mol Neurobiol. 2018;55(5):4417-4427.
[6] Lagunas-Rangel FA. Deciphering the whale’s secrets to have a long life. Exp Gerontol. 2021;151:111425.
[7] Scott CT, DeFrancesco L. Selling long life. Nat Biotechnol. 2015;33(1):31-40.
[8] Sosnowska D, Richardson C, Sonntag WE, Csiszar A, Ungvari Z, Ridgway I. A heart that beats for 500 years: age-related changes in cardiac proteasome activity, oxidative protein damage and expression of heat shock proteins, inflammatory factors, and mitochondrial complexes in Arctica islandica, the longest-living noncolonial animal. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2014;69(12):1448-1461.
[9] López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. The hallmarks of aging. Cell. 2013;153(6):1194-1217.
[10] Taormina G, Ferrante F, Vieni S, Grassi N, Russo A, Mirisola MG. Longevity: lesson from model organisms. Genes (Basel). 2019;10(7):518.
[11] Lees H, Walters H, Cox LS. Animal and human models to understand ageing. Maturitas. 2016;93:18-27.
[12] Burkewitz K, Zhang Y, Mair WB. AMPK at the nexus of energetics and aging. Cell Metab. 2014;20(1):10-25.
[13] De Robertis EM. Evo-devo: variations on ancestral themes. Cell. 2008;132(2):185-195.
[14] Murtey MD, Ramasamy P. Sample preparations for scanning electron microscopy – life sciences. In: Janecek M, Kral R, eds. Modern Electron Microscopy in Physical and Life Sciences. InTech. 2016.
[15] Mortimer RK, Johnston JR. Life span of individual yeast cells. Nature. 1959;183(4677):1751-1752.
[16] Douzery EJP, Snell EA, Bapteste E, Delsuc F, Philippe H. The timing of eukaryotic evolution: does a relaxed molecular clock reconcile proteins and fossils? Proc Natl Acad Sci U S A. 2004;101(43):15386-15391.
[17] Zimmermann A, Hofer S, Pendl T, Kainz K, Madeo F, Carmona-Gutierrez D. Yeast as a tool to identify anti-aging compounds. FEMS Yeast Res. 2018;18(6):foy020.
[18] Sarnoski EA, Liu P, Acar M. A high-throughput screen for yeast replicative lifespan identifies lifespan-extending compounds. Cell Rep. 2017;21(9):2639-2646.
[19] Mouse Genome Sequencing Consortium. Initial sequencing and comparative analysis of the mouse genome. Nature. 2002;420(6915):520-562.
[20] Vinogradov AE. Human more complex than mouse at cellular level. PLoS One. 2012;7(7):e41753.
[21] Ioannidis JPA. Extrapolating from animals to humans. Sci Transl Med. 2012;4(151):151ps15.
[22] Mak IW, Evaniew N, Ghert M. Lost in translation: animal models and clinical trials in cancer treatment. Am J Transl Res. 2014;6(2):114-118.
[23] Shineman DW, Basi GS, Bizon JL, et al. Accelerating drug discovery for Alzheimer’s disease: best practices for preclinical animal studies. Alzheimers Res Ther. 2011;3(5):28.
[24] de Magalhães JP, Stevens M, Thornton D. The business of anti-aging science. Trends Biotechnol. 2017;35(11):1062-1073.
[25] Roth GS, Mattison JA, Ottinger MA, Chachich ME, Lane MA, Ingram DK. Aging in rhesus monkeys: relevance to human health interventions. Science. 2004;305(5689):1423-1426.
[26] Balasubramanian P, Mattison JA, Anderson RM. Nutrition, metabolism, and targeting aging in nonhuman primates. Ageing Res Rev. 2017;39:29-35.
[27] Jónás D, Sándor S, Tátrai K, Egyed B, Kubinyi E. A preliminary study to investigate the genetic background of longevity based on whole-genome sequence data of two methuselah dogs. Front Genet. 2020;11:315.
[28] Yordy J, Kraus C, Hayward JJ, et al. Body size, inbreeding, and lifespan in domestic dogs. Conserv Genet. 2020;21(1):137-148.
[29] Bellumori TP, Famula TR, Bannasch DL, Belanger JM, Oberbauer AM. Prevalence of inherited disorders among mixed-breed and purebred dogs: 27,254 cases (1995-2010). J Am Vet Med Assoc. 2013;242(11):1549-1555.
[30] Kaeberlein M, Creevy KE, Promislow DEL. The dog aging project: translational geroscience in companion animals. Mamm Genome. 2016;27(7-8):279-288.
[31] Pitt JN, Kaeberlein M. Why is aging conserved and what can we do about it? PLoS Biol. 2015;13(4):e1002131.
STRESZCZENIE:
Do badań nad długowiecznością wykorzystuje się organizmy od drożdży po małpy. Drożdże pozwalają na szybkie testy – w jeden dzień można sprawdzić tysiące związków. Nicienie C. elegans żyją tylko kilka tygodni, ale dzielą z człowiekiem połowę genów. Muszki owocówki i myszy natomiast są bardziej złożone – myszy mają aż 85% wspólnego DNA z nami, choć wciąż bywają zawodne jako modele. Małpy, mimo 93% zgodności genetycznej, budzą wątpliwości etyczne. Psy badane są coraz częściej dobrowolnie, a analizy z ich udziałem mogą pomóc zarówno im, jak i ludziom. Zaciekawił Cię temat badań nad długowiecznością? Więcej ciekawostek znajdziesz w naszym artykule!