W jakim stopniu chemioterapia przyczynia się do poprawy przeżywalności?
Wstęp: Chemioterapia jest jedną z najbardziej powszechnych metod leczenia nowotworów. Jak wygląda jej skuteczność, jeśli chodzi o poprawę przeżycia i jakości życia pacjentów? Odpowiedź na to pytanie poznamy w tej serii dwóch artykułów.
Wszystkie artykuły z tej serii:
- Czy chemioterapia jest tak naprawdę skuteczna?
- W jakim stopniu chemioterapia przyczynia się do poprawy przeżywalności?
Chociaż nowe leki przeciwnowotworowe okrzykiwane są często odkryciami przełomowymi, w większości przypadków szumne zapowiedzi nie znajdują pokrycia w rzeczywistych korzyściach [1]. W poprzednim artykule przywołaliśmy cytat z publikacji w Journal of the National Cancer Institute [2], z którego wynikało, że większość nowych leków przeciwnowotworowych nie niesie za sobą żadnych korzyści istotnych klinicznie. Wydawałoby się, że potem powinno się je przynajmniej wycofywać z rynku. Rzeczywistość wygląda niestety inaczej [3]. Nawet gdy badania prowadzone po dopuszczeniu leków do obrotu nie wykazują żadnych korzyści istotnych klinicznie, i to w porównaniu nie tylko z lekami starszymi, ale i z placebo, w większości przypadków leki te nie tracą autoryzacji FDA i nie zostają wycofane z rynku [3]. Co więcej sprzedawane są w takich samych, absurdalnych cenach [3]. Spośród wszystkich przeanalizowanych leków najdroższy kosztował 169.836 dolarów rocznie; całkowitego czasu przeżycia nie poprawiał w ogóle, a jakość życia wręcz pogarszał [3]. Prawie 170.000 dolarów i co otrzymujemy w zamian? Pogorszenie stanu zdrowia i zero korzyści. Jeśli leczenie jest bezskuteczne, to niewarte jest ani grosza [4].
A nawet jeśli dany lek wiąże się z poprawą przeżycia, co to tak właściwie oznacza? Obecnie w przemyśle farmaceutycznym panuje trend projektowania obszernych badań, w których wykazane różnice w punktach końcowych związanych z przeżyciem może i są istotne statystycznie, ale za to często trywialne [5]. Weźmy na przykład słynne badanie z 2007 r. [6] W leczeniu zaawansowanego raka trzustki zastosowanie gemcytabiny w połączeniu z erlotynibem znacznie wydłużyło całkowity czas przeżycia [6]. Wśród chorych odnotowano, co prawda, więcej skutków ubocznych, ale może było warto; mowa tu przecież nie o jakimś zmniejszeniu się guza, ale o znacznym wydłużeniu długości życia [6]. W grupie placebo uczestnicy przeżyli 5,91 miesiąca, a w grupie badawczej całe… 6,24 miesiąca [6]. Chwila, przecież to tylko jedna trzecia miesiąca dłużej ‒ raptem jakieś 10 dni różnicy. Wszystkie te skutki uboczne i wygórowane koszty leczenia, po to tylko, żeby przeżyć średnio 10 dni dłużej? Dlatego właśnie informując pacjentów o korzyściach związanych z danym lekiem, lekarze nie powinni posługiwać się wyrażeniami typowymi dla żargonu statystycznego, w stylu „znacząca poprawa przeżycia” [7]. Skąd niby pacjent ma wiedzieć, że przeżycie poprawić sobie może zaledwie o półtora tygodnia?
Jeśli zestawić ze sobą wszystkie nowe leki stosowane w chemioterapii, zatwierdzone przez FDA w ciągu ostatnich 12 lat, okazuje się, że całkowity czas przeżycia wydłużają one średnio o 2,1 miesiąca [8]. Oczywiście każdy dodatkowy dzień życia ma znaczenie i nikt nie próbuje tego bagatelizować, jednak, jak wielokrotnie wykazywano w badaniach, pacjenci liczą na dużo więcej [8]. Badanie z 2014 r. [9] pokazało, że aż trzy czwarte pacjentów z rakiem płuc lub jelita grubego w stadium przerzutów nie zdaje sobie sprawy, że chemioterapia nie daje im praktycznie żadnych szans na wyzdrowienie. Chemioterapia jest podstawową metodą leczenia nowotworów, co nie znaczy, że stanowi gwarancję powrotu do zdrowia [10]. Korzyści sprowadzają się tutaj raczej do kilku dodatkowych tygodni, czy miesięcy życia [10]. Dlaczego większość chorych nie jest o tym informowana? Jak wyjaśnił jeden z autorów badania z 2012 r. [11], ze strony pacjentów nie jest to kwestia nadmiernego optymizmu, tylko mylnego przekonania, że leczenie daje im szansę na powrót do zdrowia. Chorzy pozbawieni są przez to możliwości obiektywnej oceny ryzyka względem korzyści i podjęcia świadomej decyzji odnośnie ich własnego ciała [11].
Według większości pacjentów nowotworowych ze skutkami ubocznymi chemioterapii warto się męczyć tylko jeśli w zamian dostaje się przynajmniej 6 dodatkowych miesięcy życia [12]. Oznacza to, że gdyby byli świadomi, jakich korzyści mogą realnie oczekiwać, większość na chemioterapię prawdopodobnie w ogóle by się nie zdecydowała [8]. Należy jednak pamiętać, że każdy człowiek jest inny. Jeden z pacjentów powiedział, że warto się przemęczyć, nawet gdyby w zamian zyskać miał zaledwie jeden dodatkowy tydzień życia; inny natomiast nie zdecydowałby się na chemioterapię nawet w obliczu dwóch dodatkowych lat, bowiem w czasie, który mu pozostał priorytetem była dla niego jakość życia [12]. Tak czy inaczej, pacjenci powinni znać prawdę. To dosyć wymowne, że ze względu na toksyczność chemioterapii [14] z największą rezerwą do idei podjęcia leczenia intensywnego podchodzą onkolodzy i pielęgniarki onkologiczne [13]. Większość leków wykorzystywanych w chemioterapii to leki cytotoksyczne [15]. Ich działanie polega na zabijaniu komórek nowotworowych, niestety przy okazji zabijają też komórki zdrowe [15]. Dlatego właśnie wywołują wiele skutków ubocznych, w tym uszkodzenie nerwów, nieodwracalną niewydolność serca, zniszczenie nabłonka jelit, czy znaczne obniżenie odporności [14].
Firmy farmaceutyczne często próbują to ryzyko bagatelizować, utrzymując, na przykład, że jakiś nowy lek na raka piersi ma „akceptowalny” profil działań niepożądanych, czy że ze skutkami ubocznymi nowego leku na raka trzustki „można sobie poradzić i w większości przypadków są one odwracalne” [16]. Określenia te pochodzą z badań opublikowanych w najlepszych czasopismach medycznych [16]. Można więc przypuszczać, że większość czytelników by w te zapewnienia uwierzyła [16]. Niestety jeśli dokładnie przeanalizować dane, w przypadku tego leku na raka piersi w grupie badawczej liczba poważnych, a nawet zagrażających życiu skutków ubocznych była dwa czy nawet pięć razy wyższa niż w grupie kontrolnej [16]. A jeśli chodzi o lek na raka trzustki, opisując jego skutki uboczne jako takie, z którymi „można sobie poradzić” i które „w większości przypadków są odwracalne” nie wzięto chyba pod uwagę chorych, którzy w wyniku stosowania tego leku stracili życie [16]. Autorzy analizy dołączyli nawet coś w rodzaju ściągawki: jak czytać między wierszami manipulacji firm farmaceutycznych [16]. Akceptowalna toksyczność? Akceptowalna dla kogo? Skutki uboczne, z którymi można sobie poradzić? Ciężkie działania niepożądane, czy śmierć to nie jest coś, z czym można sobie poradzić. A leczenie wykonalne? Kto zdecydowałby się na leczenie, w przypadku którego jedyną gwarancją jest jego wykonalność? Bardziej korzystny profil toksyczności? W porównaniu z czym? Skutki uboczne są znośne? To już decyzja pacjenta. A bezpieczny? Żaden lek, który zabija ludzi nie może być uznany za bezpieczny.
Mimo wszystko dla wielu pacjentów korzyści są warte ryzyka. Zresztą w leczeniu niektórych nowotworów poczyniliśmy ogromne postępy [17]. Weźmy na przykład raka jąder; szanse, że po zdiagnozowaniu nowotworu chemioterapia pozwoli pacjentowi przeżyć pięć lat wynoszą obecnie jeden do trzech [17]. To samo w przypadku choroby Hodgkina, stosunkowo rzadkiej odmiany chłoniaka [17]. Jednak jeśli chodzi o najbardziej powszechne rodzaje nowotworów, a więc raka jelita grubego, płuc, piersi i prostaty, nawet gdy, w razie wątpliwości, naukowcy skłaniali się ku zawyżaniu korzyści, szanse, że chemioterapia pozwoli pacjentom na przeżycie pięciu lat i tak oszacowali zaledwie na 1-2% [17].
Źródło: nutritionfacts.org
[1] Abola MV, Prasad V. The use of superlatives in cancer research. JAMA Oncol. 2016;2(1):139-41.[2] Schilsky RL, Schnipper LE. Hans Christian Andersen and the value of new cancer treatments. J Natl Cancer Inst. 2018;110(5):441-2.
[3] Rupp T, Zuckerman D. Quality of life, overall survival, and costs of cancer drugs approved based on surrogate endpoints. JAMA Intern Med. 2017;177(2):276-7.
[4] DiMagno SSP, Emanuel EJ. Pricing a year of progression-free survival: when is the cost of cancer drugs unreasonable? JAMA Dermatol. 2019;155(1):15-6.
[5] Ocana A, Tannock IF. When are “positive” clinical trials in oncology truly positive? J Natl Cancer Inst. 2011;103(1):16-20.
[6] Moore MJ, Goldstein D, Hamm J, et al. Erlotinib plus gemcitabine compared with gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer: a phase III trial of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol. 2007;25(15):1960-6.
[7] Garg PK, Jain BK. New cancer drugs at the cost of bankruptcy: will the oncologist tell the patients the benefit in terms of days/weeks added to life? Oncologist. 2014;19(12):1291.
[8] Fojo T, Mailankody S, Lo A. Unintended consequences of expensive cancer therapeutics—the pursuit of marginal indications and a me-too mentality that stifles innovation and creativity: the John Conley Lecture. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2014;140(12):1225-36.
[9] Pawlik TM, Devon KM, Fields CA, Hinshaw DB. What are patients’ expectations about the effects of chemotherapy for advanced cancer? J Am Coll Surg. 2014;219(3):588-90.
[10] Weeks JC, Catalano PJ, Cronin A, et al. Patients’ expectations about effects of chemotherapy for advanced cancer. N Engl J Med. 2012;367(17):1616-25.
[11] Hutchinson L. Palliative care. Chemotherapy and hope of cancer cure: dying expectations. Nat Rev Clin Oncol. 2012;9(12):668.
[12] Silvestri G, Pritchard R, Welch HG. Preferences for chemotherapy in patients with advanced non-small cell lung cancer: descriptive study based on scripted interviews. BMJ. 1998;317(7161):771-5.
[13] Slevin ML, Stubbs L, Plant HJ, et al. Attitudes to chemotherapy: comparing views of patients with cancer with those of doctors, nurses, and general public. BMJ. 1990;300(6737):1458-60.
[14] Cleeland CS, Allen JD, Roberts SA, et al. Reducing the toxicity of cancer therapy: recognizing needs, taking action. Nat Rev Clin Oncol. 2012;9(8):471-8.
[15] Savage P, Stebbing J, Bower M, Crook T. Why does cytotoxic chemotherapy cure only some cancers? Nat Clin Pract Oncol. 2009;6(1):43-52.
[16] Gyawali B, Shimokata T, Honda K, Ando Y. Reporting harms more transparently in trials of cancer drugs. BMJ. 2018;363:k4383.
[17] Morgan G, Ward R, Barton M. The contribution of cytotoxic chemotherapy to 5-year survival in adult malignancies. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2004;16(8):549-60.