Czy chemioterapia jest tak naprawdę skuteczna?
Wstęp: Chemioterapia jest jedną z najbardziej powszechnych metod leczenia nowotworów. Jak wygląda jej skuteczność, jeśli chodzi o poprawę przeżycia i jakości życia pacjentów? Odpowiedź na to pytanie poznamy w tej serii dwóch artykułów.
Wszystkie artykuły z tej serii:
- Czy chemioterapia jest tak naprawdę skuteczna?
- W jakim stopniu chemioterapia przyczynia się do poprawy przeżywalności?
Przez następnych kilkadziesiąt lat liczba nowych przypadków raka w dalszym ciągu będzie w zastraszającym tempie wzrastać [1]. Czy z wojny z nowotworami wychodzimy zwycięsko? Ogólnie rzecz biorąc, niestety nie, mimo że na rynku dostępne są setki nowych leków przeciwnowotworowych [2].
Wojnę z rakiem porównuje się do wojny z terroryzmem [3]. Ile strzałów z drona by nie oddać, niemal niemożliwe jest zabicie wszystkich ludzi wroga, a nawet najbardziej precyzyjne systemy namierzania nie wykluczają strat w ludności cywilnej [3]. Toksyczność chemioterapii może działać na chorych wyniszczająco [4], i to nie tylko pod względem zdrowotnym. Istnieje też coś takiego jak „toksyczność finansowa” [5].
W USA opatentowane leki przeciwnowotworowe potrafią kosztować nawet do 1000 dolarów dziennie [6]. Nawet z ubezpieczeniem zdrowotnym roczne leczenie, na przykład, raka piersi w stadium IV to koszt rzędu aż 190 000 dolarów [6]. Jakby walka o życie nie była dla pacjentów wystarczającym powodem do zmartwień, na domiar złego muszą jeszcze narażać swoją rodzinę na bankructwo [7]. Problem ten po dziś dzień, niezmiennie pozostaje bardzo rozpowszechniony [8].
Wszyscy pamiętamy serial Breaking Bad i apokryficzną historię Waltera White’a, którego na leczenie nowotworu nie było stać mimo ubezpieczenia zdrowotnego i pracy na dwóch etatach [6]. Może nie każdy w jego sytuacji byłby skłonny założyć swoją własną wytwórnię metamfetaminy [6], wielu pacjentów, w imię walki o swoje zdrowie, jest za to gotowych pójść z torbami [9]. Duża część chorych twierdzi, że w celu opłacenia leczenia byłaby w stanie ogłosić bankructwo, czy sprzedać własny dom [9]. No dobrze, a może leki przeciwnowotworowe nie bez powodu są takie drogie? Może nowe, innowacyjne metody leczenia są warte swojej ceny, bo niosą za sobą jakieś znaczące korzyści [10]? Niestety nie; jak się okazuje, dla wielu leków przeciwnowotworowych zatwierdzonych przez FDA nie wykazano żadnych korzyści klinicznych [11].
W takim razie jakim cudem zostały zatwierdzone przez FDA? „W większości przypadków leki przeciwnowotworowe zatwierdza się na podstawie niepewnych, nieprzebadanych zastępczych punktów końcowych, a badania z uwzględnieniem punktów końcowych zorientowanych na pacjenta, przeprowadzone po wprowadzeniu tych leków do obrotu, rzadko kiedy potwierdzają ich skuteczność i bezpieczeństwo” [12]. Co to tak właściwie oznacza? Nowe leki stosowane w chemioterapii coraz częściej zatwierdzane są nie na podstawie wskaźników naprawdę istotnych, typu przeżycie, czy jakość życia [13], tylko na podstawie tzw. zastępczych punktów końcowych, czyli wskaźników takich jak „współczynnik odpowiedzi”, czy zmniejszenie się guza [14]. Tylko co z tego, że guz się zmniejszy, jeśli nie przełoży się to na poprawę przeżywalności albo jakości życia? Może się to wydawać mało intuicyjne, ale sama zmiana rozmiarów guza, widoczna na tomografii komputerowej, czy rezonansie magnetycznym, nie musi się wcale wiązać ze zwiększeniem szans na przeżycie, czy złagodzeniem objawów choroby [14]. Większość badań w tym zakresie pokazuje, że korelacja między zmniejszeniem się guza i przeżywalnością jest w rzeczywistości niska [15]. Jak wynika z analizy z 2019 r. [14], 90% badań walidacyjnych nie wykazuje istotnej korelacji między zastępczymi punktami końcowymi i całkowitym czasem przeżycia.
W badaniu z 2015 r. [16] przeanalizowano 36 przypadków nowych leków przeciwnowotworowych, zatwierdzonych przez FDA na podstawie zastępczych punktów końcowych. Jak się okazało, w rzeczywistości życie pacjentów wydłużał tylko 1 z 7. Połowa leków okazała się natomiast totalną porażką, a reszta nie została w ogóle przebadana [16]. Oznacza to, że „w przypadku większości leków przeciwnowotworowych korzystny wpływ na istotne klinicznie punkty końcowe albo nie został udowodniony, albo w ogóle nie istnieje” [16]. „Wygórowane ceny leków rzeczywiście skutecznych to jedna kwestia, ale trzeba być naprawdę pozbawionym skrupułów, żeby wyciągać od tych biednych pacjentów pieniądze za leki, co do których nie ma nawet pewności, że poprawiają przeżycie, czy jakość życia” [14].
Dlaczego FDA zatwierdza leki niepewne pod względem realnych korzyści dla pacjentów? Firmy farmaceutyczne utrzymują, że randomizowane badania kontrolowane nad punktami końcowymi istotnymi klinicznie zajmują za dużo czasu [17]. Szacuje się jednak, że, w porównaniu z określeniem całkowitego czasu przeżycia, opieranie oceny skuteczności leków na zastępczych punktach końcowych pozwala skrócić czas trwania badań zaledwie o 11 miesięcy [18]. Dzięki temu dany lek zamiast, na przykład, w 8,2 roku do obrotu może zostać wprowadzony w średnio 7,3 roku [18]. Pośpiech jest w tym przypadku oczywiście uzasadniony; zależy nam przecież, żeby leki przeciwnowotworowe trafiały na rynek tak szybko, jak to tylko możliwe, ale pod jednym warunkiem: muszą być rzeczywiście skuteczne [19].
Czy leki przeciwnowotworowe poprawiają przeżycie albo jakość życia [12]? „Według naszego [amerykańskiego] spaczonego systemu regulacyjnego nie ma to żadnego znaczenia” [12]. A w Europie sytuacja nie wygląda wcale o wiele lepiej [20]. Przeprowadzona w 2017 r. ocena zatwierdzonych leków wykazała, że większość została dopuszczona do obrotu mimo braku udowodnionego korzystnego wpływu na przeżycie, czy jakość życia [20]. Ponad trzy lata później w dalszym ciągu nie wykazano jednoznacznie, by te zatwierdzone leki przeciwnowotworowe niosły za sobą jakiekolwiek korzyści, a nawet jeśli ‒ poprawa była często marginalna [20].
Dlatego właśnie w artykułach publikowanych w czasopismach naukowych, w tym przypadku w Journal of the National Cancer Institute, pojawiają się odwołania do twórczości Hansa Christiana Andersena, autora baśni pt. „Nowe szaty cesarza” [21]. „Wspólnym mianownikiem wszystkich tych badań jest jeden wniosek: spośród leków przeciwnowotworowych zatwierdzonych w ostatnich latach przez amerykańskie i europejskie organy regulacyjne jedynie niewielka część niesie za sobą istotne klinicznie korzyści dla pacjentów” [21]. W niektórych przypadkach toksyczność chemioterapii jest bardziej szkodliwa niż sam nowotwór; stanowić może czynnik przyspieszający śmierć pacjenta albo wręcz jej przyczynę [22]. W przeglądzie z 2015 r. [23] przeanalizowano dziesiątki tysięcy przypadków nowotworów i, jak się okazało, aż 27% zgonów było przyspieszonych lub spowodowanych chemioterapią. No dobrze, ale może warto zaryzykować? Może nad ryzykiem przeważają tutaj potencjalne korzyści? Właśnie to zagadnienie będzie tematem naszego następnego artykułu: W jakim stopniu chemioterapia przyczynia się do poprawy przeżywalności?
Źródło: nutritionfacts.org
[1] Fojo T, Mailankody S, Lo A. Unintended consequences of expensive cancer therapeutics—the pursuit of marginal indications and a me-too mentality that stifles innovation and creativity: the John Conley Lecture. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2014;140(12):1225-36.[2] Hanahan D. Rethinking the war on cancer. Lancet. 2014;383(9916):558-63.
[3] Huang S. The War on Cancer: Lessons from the War on Terror. Front Oncol. 2014;4.
[4] Cleeland CS, Allen JD, Roberts SA, et al. Reducing the toxicity of cancer therapy: recognizing needs, taking action. Nat Rev Clin Oncol. 2012;9(8):471-8.
[5] Wright JD. Financial Toxicity: A Severe But Underrecognized Side Effect for Cancer Patients. Gynecol Oncol. 2019;154(1):1-2.
[6] Collado L, Brownell I. The crippling financial toxicity of cancer in the United States. Cancer Biol Ther. 2019;20(10):1301-3.
[7] Gilligan T. Is There Such a Thing as a Cancer Treatment That Isn’t Worth Its Cost? Oncologist. 2012;17(1):3-4.
[8] [8]
[9] Chino F, Peppercorn JM, Rushing C, et al. Going for broke: a longitudinal study of patient-reported financial sacrifice in cancer care. J Oncol Pract. 2018;14(9):e533-46.
[10] Salas-Vega S, Iliopoulos O, Mossialos E. Assessment of Overall Survival, Quality of Life, and Safety Benefits Associated With New Cancer Medicines. JAMA Oncol. 2017;3(3):382.
[11] Das M. Many FDA-approved cancer drugs might lack clinical benefit. Lancet Oncol. 2018;19(2):e82.
[12] Prasad V. Do cancer drugs improve survival or quality of life? BMJ. 2017;359:j4528.
[13] Zettler M, Basch E, Nabhan C. Surrogate End Points and Patient-Reported Outcomes for Novel Oncology Drugs Approved Between 2011 and 2017. JAMA Oncol. 2019;5(9):1358.
[14] DiMagno SSP, Glickman A, Emanuel EJ. Accelerated Approval of Cancer Drugs—Righting the Ship of the US Food and Drug Administration. JAMA Intern Med. 2019;179(7):922.
[15] Prasad V, Kim C, Burotto M, Vandross A. The Strength of Association Between Surrogate End Points and Survival in Oncology: A Systematic Review of Trial-Level Meta-analyses. JAMA Intern Med. 2015;175(8):1389.
[16] Kim C, Prasad V. Cancer Drugs Approved on the Basis of a Surrogate End Point and Subsequent Overall Survival: An Analysis of 5 Years of US Food and Drug Administration Approvals. JAMA Intern Med. 2015;175(12):1992-4.
[17] Aggarwal A. Demand cancer drugs that truly help patients. Nature. 2018;556(7700):151.
[18] Chen EY, Joshi SK, Tran A, Prasad V. Estimation of study time reduction using surrogate end points rather than overall survival in oncology clinical trials. JAMA Intern Med. 2019;179(5):642-7.
[19] Cohen D. Cancer drugs: high price, uncertain value. BMJ. 2017;359:j4543.
[20] Davis C, Naci H, Gurpinar E, Poplavska E, Pinto A, Aggarwal A. Availability of evidence of benefits on overall survival and quality of life of cancer drugs approved by European Medicines Agency: retrospective cohort study of drug approvals 2009-13. BMJ. 2017;359:j4530.
[21] Schilsky RL, Schnipper LE. Hans christian andersen and the value of new cancer treatments. J Natl Cancer Inst. 2018;110(5):441-2.
[22] Hine C, Mitchell JR. Saying No to Drugs: Fasting Protects Hematopoietic Stem Cells from Chemotherapy and Aging. Cell Stem Cell. 2014;14(6):704-5.
[23] Khoja L, Mcgurk A, O’hara C, Chow S, Hasan J. Mortality within 30 days following systemic anti-cancer therapy, a review of all cases over a 4 year period in a tertiary cancer centre. Eur J Cancer. 2015;51(2):233-40.