Leki z grupy agonistów GLP-1 to nowość na rynku preparatów odchudzających. W mediach mówi się o nich w samych superlatywach, ale na ile są one tak naprawdę bezpieczne i skuteczne? Dlaczego większość osób zaprzestaje ich stosowania już po kilku miesiącach i czym grozi przerwanie leczenia? Co sprawia, że utrata wagi w pewnym momencie się zatrzymuje? Odpowiedzi na te i wiele innych pytań poznamy w tej serii 24 artykułów poświęconych lekom GLP-1.
Leki odchudzające z grupy agonistów GLP-1 – na ile są bezpieczne [1]? Według organów regulacyjnych powodem do obaw może być potencjalne ryzyko wystąpienia ostrego zapalenia trzustki, raka tarczycy oraz niewydolności nerek [2]. Informacje o tych zagrożeniach zamieszczane są na ulotce dołączanej do każdego opakowania leku trafiającego do rąk pacjenta. W przypadku wysokodawkowego semaglutydu, który jako lek odchudzający sprzedawany jest pod nazwą Wegovy, w sekcji ostrzeżeń wymienia się: guzy tarczycy, ostre zapalenie trzustki, ostre choroby pęcherzyka żółciowego, zwiększone ryzyko hipoglikemii (niskiego poziomu cukru we krwi) u osób przyjmujących leki obniżające poziom glukozy, ostre uszkodzenie nerek, reakcje alergiczne, pogorszenie chorób oczu u pacjentów z cukrzycą typu 2, wzrost tętna wymagający monitorowania oraz myśli i zachowania samobójcze [3]. Drugim najpowszechniej stosowanym lekiem odchudzającym z grupy agonistów GLP-1 jest tirzepatyd (sprzedawany jako Zepbound). Ostrzeżenia na ulotce tego preparatu brzmią niemalże słowo w słowo identycznie co te dotyczące semaglutydu [4].
Co badania mówią o ryzyku samobójstw?
Co na temat tych zagrożeń mówią nam badania? Najbardziej optymistyczne wieści mamy w temacie samobójstw. Możliwość wystąpienia niepożądanych zdarzeń psychiatrycznych po zażyciu leków GLP-1 jest biologicznie prawdopodobna, ponieważ receptory GLP-1 są rozmieszczone w całym ośrodkowym układzie nerwowym, w tym w mózgu [5]. Mimo tego metaanaliza randomizowanych badań kontrolowanych nie wykazała żadnego szkodliwego wpływu tych leków na zdrowie psychiczne, w tym na ryzyko samobójstw [5]. Prawdą jest, że analiza ta obejmowała tylko badania opublikowane do końca 2023 roku i dotyczyła wyłącznie prób klinicznych, z których zazwyczaj wyklucza się osoby z chorobami psychicznymi [5]. Jednak na wyraźny wzrost ryzyka nie wskazują również dane nowsze, pochodzące z amerykańskich rejestrów medycznych, a więc dotyczące pacjentów żyjących w warunkach rzeczywistych, nie w kontekście ściśle kontrolowanych badań klinicznych [6]. Mało tego, jedno z badań nad semaglutydem pokazało, że lek ten wręcz obniża ryzyko wystąpienia myśli samobójczych, co dotyczy zarówno pierwszych epizodów, jak i nawrotów [7]. W porównaniu ze starszymi, mniej skutecznymi lekami odchudzającymi semaglutyd redukuje częstotliwość myśli samobójczych o ponad połowę [7]. W sumie nic dziwnego – lek, który redukuje masę ciała i zmniejsza brzemię otyłości, tak na logikę, powinien też poprawiać nastrój [5].
Rak tarczycy a leki GLP-1: ile wynosi ryzyko?
Przejdźmy teraz do nowotworów. Zarówno Wegovy (wysokodawkowy semaglutyd), jak i Zepbound (tirzepatyd) opatrzone są zapisaną w czarnej ramce informacją dotyczącą ryzyka raka tarczycy [3], [4]. Tzw. black box warnings to najsurowsze ostrzeżenie stosowane przez amerykańską Agencję Żywności i Leków (FDA), informujące o niebezpieczeństwach potencjalnie zagrażających życiu. W badaniach na gryzoniach wykazano, że przy ekspozycji klinicznie istotnej (czyli w dawkach odpowiadających tym, które przepisuje się ludziom) leki te prowadzą do rozwoju guzów tarczycy, zależnych od dawki i czasu stosowania [4]. A co z ryzykiem u ludzi? Istnieją podejrzenia, że w organizmie człowieka leki te mogą wywoływać raka rdzeniastego tarczycy, wywodzącego się z komórek C tarczycy [4]. Choć na chwilę obecną nie mamy jeszcze pewności, na wszelki wypadek preparatów tych nie należy przepisywać osobom z grupy wysokiego ryzyka, a więc na przykład tym, które przeszły raka tarczycy w przeszłości albo miały przypadki tej choroby w rodzinie [4]. Warto jednak zauważyć, że badane szczury zachorowały, mimo że do żadnej z tych grup szczególnie narażonych raczej nie należały.
Lekarze powinni informować pacjentów o konieczności monitorowania sygnałów ze strony organizmu, pod kątem potencjalnych objawów raka tarczycy, takich jak guzek lub obrzęk szyi, trudności w połykaniu, duszności czy uporczywa chrypka [4].
A co z profilaktycznym USG szyi? Wydawałoby się, że powinien to być dobry sposób na sprawdzenie, czy pod wpływem leków rozwijają się guzy. Niestety jak na razie nie przeprowadzono w tym zakresie odpowiednich badań, toteż USG uznawane jest za narzędzie o niepewnej wartości [4].
Jeśli chodzi o badania nad lekami GLP-1 w kontekście ryzyka raka tarczycy u ludzi, pierwsze niepokojące wyniki opublikowano w 2023 roku [8]. U osób stosujących te preparaty naukowcy stwierdzili zwiększone ryzyko wystąpienia nowotworów tarczycy ogółem oraz konkretnie raka rdzeniastego, zwłaszcza po kilku latach terapii [8]. W komentarzu do badania postawiono pytanie: „Powinniśmy już zacząć się bać?” [9]. Być może to jedno badanie to tylko przypadek? Niestety nie. W przeglądzie systematycznym i metaanalizie z 2024 r. zestawiono ze sobą wszystkie randomizowane badania kontrolowane w tym zakresie i ponownie wykazano istotny wzrost ogólnego ryzyka raka tarczycy – szanse na zachorowanie były wyższe o około 52% [10]. Brzmi groźnie, dopóki nie uświadomimy sobie, jak niskie jest w tym przypadku ryzyko wyjściowe.
Częstość występowania raka tarczycy w grupach placebo wynosiła 0,285 przypadków na 1000 pacjentolat [10]. Oznacza to, że w ciągu 10 lat spodziewalibyśmy się zachorowania u zaledwie 3 osób na 1000. Nawet jeśli zwiększymy to ryzyko o 50%, wciąż mówimy raptem o około 4 osobach na 1000 w ciągu 10 lat (w porównaniu do 3 w populacji nie przyjmującej leków) [10]. Wobec tego 5-letni wskaźnik NNH (number needed to harm – liczba pacjentów, których trzeba poddać terapii, by wystąpiło jedno niekorzystne zdarzenie) wynosi w tym przypadku 1349 [10]. Oznacza to, że nawet jeśli istnieje tu rzeczywisty związek przyczynowo-skutkowy, aby wywołać jeden dodatkowy przypadek raka tarczycy, trzeba by leczyć 1349 osób przez 5 lat.
A co z tymi nielicznymi pechowcami, u których dochodzi do rozwoju choroby? Dobra wiadomość jest taka, że jest to nowotwór o stosunkowo łagodnym przebiegu [11]. Pięcioletni względny wskaźnik przeżycia, czyli prawdopodobieństwo, że po diagnozie pacjent przeżyje pięć lat (względnie do osób zdrowych) wynosi 98,4%.
Rak trzustki: następne ryzyko do sprawdzenia
No dobrze, a co z ryzykiem raka trzustki [12]? W tym przypadku pięcioletni względny wskaźnik przeżycia wynosi zaledwie 12,8% [13]. Na przykładzie tych dwóch nowotworów widać wyraźną różnicę między zachorowalnością a śmiertelnością. Rak tarczycy jest diagnozowany u wielu osób, ale niewiele z nich umiera (Wykres 1) [11], podczas gdy rak trzustki zabija niemal każdego, kto na niego zachoruje (Wykres 2) [13]. Czy leki z grupy agonistów GLP-1 powodują raka trzustki? Przekonamy się w kolejnym artykule.
Źródło: NutritionFacts.org
Bibliografia:
[1] Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists-How Safe Are They? – PubMed
[2] A critical analysis of the clinical use of incretin-based therapies: Are the GLP-1 therapies safe? – PubMed
[3] WEGOVY (semaglutide) injection, for subcutaneous use. US FDA. Jun 2021.
[4] ZEPBOUND™ (tirzepatide) Injection, for subcutaneous use. US FDA. Nov 2023.
[5] Glucagon-like peptide-1 receptor agonists and mental health: A meta-analysis of randomized controlled trials – PubMed
[6] Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists and Risk for Suicidal Ideation and Behaviors in U.S. Older Adults With Type 2 Diabetes : A Target Trial Emulation Study – PubMed
[7] Association of semaglutide with risk of suicidal ideation in a real-world cohort | Nature Medicine
[8] GLP-1 Receptor Agonists and the Risk of Thyroid Cancer – PubMed
[9] Glucagon-like peptide 1 receptor agonists and thyroid cancer: is it the time to be concerned? – PubMed
[10] Glucagon-like peptide-1 receptor agonists and risk of thyroid cancer: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials – PubMed
[11] Thyroid Cancer — Cancer Stat Facts
[12] Glucagon-Like Peptide 1-Based Therapies and Risk of Pancreatic Cancer in Patients With Diabetes and Obesity – PubMed
[13] Pancreatic Cancer — Cancer Stat Facts