Leki na refluks żołądkowo-przełykowy i ich potencjalny związek z rozwojem osteoporozy

Szacuje się, że w skali światowej na osteoporozę cierpi niemal 20% dorosłych [1]. Dotkniętych tą chorobą są więc setki milionów ludzi. Słowo „osteoporoza” oznacza dosłownie „porowate kości”. Prawdą jest, że nasze z kości z natury są do pewnego stopnia porowate, ale nie aż tak jak przy osteoporozie [2]. Różnica widoczna jest na poniższych zdjęciach [2].

zdjęcie_leki na refluks a osteoporozaW diagnostyce osteoporozy standardem są badania gęstości mineralnej kości [3]. Kryteria rozpoznania choroby są poniekąd arbitralne [4], ale jeśli trzymać się ogólnie obowiązującej definicji, szacuje się, że na osteoporozę cierpi mniej więcej 10% kobiet po 60. roku życia, 20% kobiet po 70. roku życia, 40% kobiet po 80. roku życia i 60-70% kobiet po 90. roku życia [5]. Wbrew powszechnemu przekonaniu na osteoporozę nie chorują tylko kobiety. W mniej więcej ⅓ przypadków do złamań biodra dochodzi wśród mężczyzn [5]. Dla białych kobiet i mężczyzn powyżej 50. roku życia ryzyko złamania osteoporotycznego na przestrzeni całego życia wynosi odpowiednio 40% i 13% [6].

Dobra wiadomość jest taka, że osteoporozie można zapobiec. W 2005 r. opublikowano wyniki badania z wykorzystaniem danych z największego na świecie rejestru bliźniąt [7]. Wykazano tutaj, że ryzyko złamań osteoporotycznych jest dziedziczne w mniej niż 30%, co doprowadziło naukowców do następujących wniosków: „Podstawą profilaktyki złamań, nawet wśród osób starszych, powinny być interwencje w zakresie stylu życia” [7]. Za trafnością tych wyników przemawia dodatkowo zauważalne na świecie ogromne zróżnicowanie w zakresie rozpowszechnienia złamań biodra [8]. W niektórych państwach przypadków złamań odnotowuje się 10, a nawet 100 razy więcej niż w innych, co oznacza, że nadmierna utrata masy kostnej nie jest wcale nieuchronną konsekwencją starzenia się organizmu [8].

Według United States Preventive Services Task Force, amerykańskiego, niezależnego zespołu ekspertów, który na podstawie dowodów naukowych, opracowuje zalecenia w zakresie profilaktyki klinicznej, badania w kierunku osteoporozy (typu badanie densytometryczne DXA) powinny wykonywać wszystkie kobiety po 65. roku życia [9]. Jeszcze wcześniej diagnostykę powinny rozpocząć kobiety o podwyższonym ryzyku wystąpienia choroby [9]. Wśród czynników ryzyka wymienić można przypadki złamań biodra wśród rodziców, palenie tytoniu, nadmierne spożycie alkoholu i niską masę ciała [9]. Co robić w przypadku diagnozy osteoporozy? Albo najlepiej: co robić, żeby takiej diagnozy nigdy nie usłyszeć? Na rynku są oczywiście dostępne leki, które osteoporozę mają leczyć. W dzisiejszym artykule zajmiemy się jednak tymi, które chorobę wywołują.

Inhibitory pompy protonowej (IPP), to leki hamujące wydzielanie kwasu solnego w żołądku [10], wśród których wymienić można m.in. omeprazol, lansoprazol, esomeprazol, pantoprazol, czy rabeprazol. Są to jedne z najpowszechniej stosowanych leków na świecie, a ich sprzedaż przynosi zyski w wysokości miliardów dolarów rocznie [11]. Pierwsze podejrzenia co do ich związku z rozwojem osteoporozy pojawiły się w 2006 r., kiedy to w Europie dwa badania obserwacyjne wskazały na możliwą zależność między przyjmowaniem leków tej klasy i podwyższonym ryzykiem złamania biodra [12]. W kolejnych latach dowodów na potwierdzenie tej hipotezy pojawiało się coraz więcej, aż w końcu w 2010 r. Amerykańska Agencja Żywności i Leków (FDA) była zmuszona wydać ostrzeżenie, że stosowanie IPP może zwiększać prawdopodobieństwo złamania biodra, nadgarstka i kręgosłupa [13]. Obecnie badań tego typu mamy już kilkadziesiąt, a udział wzięły w nich łącznie ponad 2 miliony osób [14]. Ogólne wnioski są takie, że zarówno długo-, jak i krótkotrwałe stosowanie IPP wiąże się z podwyższonym ryzykiem złamania biodra, niezależnie od przyjmowanej dawki [14].

Ironia polega na tym, że w większości przypadków przyjmowanie tych leków jest zupełnie nieuzasadnione. IPP zostały zatwierdzone przez FDA w leczeniu konkretnych schorzeń, do stosowania przez określony czas: 10 dni w przypadku zakażenia H.pylori, do 2 tygodni w przypadku zgagi, do 8 tygodni w przypadku choroby refluksowej przełyku i od 2 do 6 miesięcy w przypadku wrzodów żołądka [15]. Mimo tego, zgodnie z wynikami badań ankietowych, większość pacjentów przyjmuje te leki dłużej niż rok, a w ponad 60% przypadków są one przepisywane z niewłaściwych powodów, jak chociażby na „niestrawność” [15].

Nawoływania organów regulacyjnych do zaprzestania masowego nadużywania IPP lekarze puścili mimo uszu [16]. Obecnie leki te można kupić bez recepty, więc niewykluczone, że problem tylko się jeszcze dodatkowo nasilił [17]. Przerwanie ich stosowania nie jest łatwe, ponieważ u wielu pacjentów występują objawy odstawienia, które mogą utrzymywać się tygodniami [15]. Mało tego, IPP mogą wywoływać dokładnie te same objawy, które z założenia powinny leczyć. W badaniu z 2009 r. [18] bezpieczeństwo tych leków przetestowano na grupie ochotników ‒ zupełnie zdrowych, bez żadnych objawów chorobowych. Uczestnicy przyjmowali IPP przez 2 miesiące, po czym naukowcy po kryjomu zaczęli im podawać placebo [18]. W efekcie wśród badanych pojawiły się nagle objawy typu zgaga, czy zarzucanie treści żołądkowej do przełyku [18]. Widzimy zatem, że w wyniku „leczenia” ich stan zdrowia tylko się pogorszył.

Złamania kości to nie jedyne potencjalne długoterminowe, niepożądane skutki stosowania IPP [19]. Tę klasę leków powiązano również z zapaleniem płuc [20], infekcjami jelitowymi [21], niewydolnością nerek [22], rakiem żołądka [23] i chorobami sercowo-naczyniowymi [24]. Tak na marginesie: w 2021 r. opublikowano opis przypadku pt. „Nagłe, poważne zaburzenia erekcji u zdrowego, młodego mężczyzny, po rozpoczęciu leczenia dostępnym bez recepty preparatem na bazie omeprazolu” [25]. Niewykluczone, że u podłoża takiej reakcji leżał tutaj szkodliwy wpływ IPP na naczynia krwionośne. A wracając do listy potencjalnych działań niepożądanych, nie możemy zapomnieć jeszcze o jednym: przedwczesnej śmierci [26].

Ryzyko w stosunku do korzyści może być akceptowalne w przypadku osób cierpiących na schorzenia typu zespół Zollingera-Ellisona ‒ szereg objawów będący wynikiem nadmiernego wydzielania kwasu żołądkowego, u którego podłoża leży choroba nowotworowa [27]. Są to jednak nieliczne wyjątki, a recept na IPP w samym USA wystawia się rocznie 100 milionów [28].

Niefarmakologiczne zalecenia w zakresie radzenia sobie z refluksem obejmują utratę wagi, rzucenie palenia [29], unikanie tłustych potraw [30] (szczególnie na 2-3 godziny przed pójściem spać) [31], zwiększenie spożycia błonnika [32] i ogólnie zwiększenie udziału produktów roślinnych w diecie [33]. Dieta mięsna wiąże się z dwukrotnie większym ryzykiem rozwoju stanu zapalnego spowodowanego refluksem [34].

Wśród innych klas leków, które powiązane zostały z podwyższonym ryzykiem złamania biodra, wymienić można leki przeciwdepresyjne, leki stosowane przy chorobie Parkinsona, leki przeciwpsychotyczne, leki przeciwlękowe, doustne kortykosteroidy, jak również blokery receptora H2 (inna klasa leków na zgagę, np. famotydyna, ranitydyna, cymetydyna, czy nizatydyna) [35].

Źródło: nutritionfacts.org

[1] Salari N, Ghasemi H, Mohammadi L, et al. The global prevalence of osteoporosis in the world: a comprehensive systematic review and meta-analysis. J Orthop Surg Res. 2021;16(1):609.
[2] Sieberath A, Della Bella E, Ferreira AM, Gentile P, Eglin D, Dalgarno K. A comparison of osteoblast and osteoclast in vitro co-culture models and their translation for preclinical drug testing applications. Int J Mol Sci. 2020;21(3):912.
[3] Unnanuntana A, Gladnick BP, Donnelly E, Lane JM. The assessment of fracture risk. J Bone Joint Surg Am. 2010;92(3):743-753.
[4] Lorentzon M, Cummings SR. Osteoporosis: the evolution of a diagnosis. J Intern Med. 2015;277(6):650-661.
[5] Gupta T, Das N, Imran S. The prevention and therapy of osteoporosis: a review on emerging trends from hormonal therapy to synthetic drugs to plant-based bioactives. J Diet Suppl. 2019;16(6):699-713.
[6] Sahota O, Masud T. Osteoporosis: fact, fiction, fallacy and the future. Age Ageing. 1999;28(5):425-428.
[7] Michaëlsson K, Melhus H, Ferm H, Ahlbom A, Pedersen NL. Genetic liability to fractures in the elderly. Arch Intern Med. 2005;165(16):1825-1830.
[8] Kanis JA, Odén A, McCloskey EV, et al. A systematic review of hip fracture incidence and probability of fracture worldwide. Osteoporos Int. 2012;23(9):2239-2256.
[9] US Preventive Services Task Force, Curry SJ, Krist AH, et al. Screening for osteoporosis to prevent fractures: US Preventive Services Task Force recommendation statement. JAMA. 2018;319(24):2521-2531.
[10] Luo H, Fan Q, Xiao S, Chen K. Changes in proton pump inhibitor prescribing trend over the past decade and pharmacists’ effect on prescribing practice at a tertiary hospital. BMC Health Serv Res. 2018;18(1):537.
[11] Moayyedi P, Lewis MA. Proton pump inhibitors and dementia: deciphering the data. Am J Gastroenterol. 2017;112(12):1809-1811.
[12] Savarino E, Marabotto E, Zentilin P, et al. A safety review of proton pump inhibitors to treat acid-related digestive diseases. Expert Opin Drug Saf. 2018;17(8):785-794.
[13] Ayoub J, White ND. GERD management: the case for lifestyle in an era of PPIs. Am J Lifestyle Med. 2017;11(1):24-28.
[14] Poly TN, Islam MM, Yang HC, Wu CC, Li YCJ. Proton pump inhibitors and risk of hip fracture: a meta-analysis of observational studies. Osteoporos Int. 2019;30(1):103-114.
[15] Safer DJ. Overprescribed medications for US adults: four major examples. J Clin Med Res. 2019;11(9):617-622.
[16] Abrahami D, McDonald EG, Schnitzer M, Azoulay L. Trends in prescribing patterns of proton pump inhibitors surrounding new guidelines. Ann Epidemiol. 2021;55:24-26.
[17] Sheikh I, Waghray A, Waghray N, Dong C, Wolfe MM. Consumer use of over-the-counter proton pump inhibitors in patients with gastroesophageal reflux disease. Am J Gastroenterol. 2014;109(6):789-794.
[18] Reimer C, Søndergaard B, Hilsted L, Bytzer P. Proton-pump inhibitor therapy induces acid-related symptoms in healthy volunteers after withdrawal of therapy. Gastroenterology. 2009;137(1):80-87, 87.e1.
[19] Salvo EM, Ferko NC, Cash SB, Gonzalez A, Kahrilas PJ. Umbrella review of 42 systematic reviews with meta-analyses: the safety of proton pump inhibitors. Aliment Pharmacol Ther. 2021;54(2):129-143.
[20] Xun X, Yin Q, Fu Y, He X, Dong Z. Proton pump inhibitors and the risk of community-acquired pneumonia: an updated meta-analysis. Ann Pharmacother. 2022;56(5):524-532.
[21] D’Silva KM, Mehta R, Mitchell M, et al. Proton pump inhibitor use and risk for recurrent Clostridioides difficile infection: a systematic review and meta-analysis [published online ahead of print, 2021 Jan 16]. Clin Microbiol Infect. 2021;S1198-743X(21)00035-5.
[22] Vengrus CS, Delfino VD, Bignardi PR. Proton pump inhibitors use and risk of chronic kidney disease and end-stage renal disease. Minerva Urol Nephrol. 2021;73(4):462-470.
[23] Guo H, Zhang R, Zhang P, et al. Association of proton pump inhibitors with gastric and colorectal cancer risk: A systematic review and meta-analysis. Front Pharmacol. 2023;14:1129948.
[24] Sun S, Cui Z, Zhou M, et al. Proton pump inhibitor monotherapy and the risk of cardiovascular events in patients with gastro-esophageal reflux disease: a meta-analysis. Neurogastroenterol Motil. 2017;29(2).
[25] Perry TW. Abrupt-onset, profound erectile dysfunction in a healthy young man after initiating over-the-counter omeprazole: a case report. J Med Case Rep. 2021;15(1):360.
[26] Ben-Eltriki M, Green CJ, Maclure M, Musini V, Bassett KL, Wright JM. Do proton pump inhibitors increase mortality? A systematic review and in-depth analysis of the evidence. Pharmacol Res Perspect. 2020;8(5):e00651.
[27] Savarino V, Marabotto E, Zentilin P, Furnari M, Bodini G, De Maria C, Pellegatta G, Coppo C, Savarino E. Proton pump inhibitors: use and misuse in the clinical setting. Expert Rev Clin Pharmacol. 2018 Nov;11(11):1123-1134. doi: 10.1080/17512433.2018.1531703. Epub 2018 Oct 10. PMID: 30295105.
[28] Ren D, Gurney E, Hornecker JR. Appropriate Use and Stewardship of Proton-Pump Inhibitors. US Pharm. 2019:44(12):25-31.
[29] Ness-Jensen E, Hveem K, El-Serag H, Lagergren J. Lifestyle intervention in gastroesophageal reflux disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2016;14(2):175-182.e1-3.
[30] Fox M, Barr C, Nolan S, Lomer M, Anggiansah A, Wong T. The effects of dietary fat and calorie density on esophageal acid exposure and reflux symptoms. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007;5(4):439-444.
[31] Katz PO, Gerson LB, Vela MF. Guidelines for the diagnosis and management of gastroesophageal reflux disease. Am J Gastroenterol. 2013;108(3):308-328.
[32] Newberry C, Lynch K. The role of diet in the development and management of gastroesophageal reflux disease: why we feel the burn. J Thorac Dis. 2019;11(Suppl 12):S1594-S1601.
[33] Jung JG, Kang HW. Vegetarianism and the risk of gastroesophageal reflux disease. In: Vegetarian and Plant-Based Diets in Health and Disease Prevention. Elsevier; 2017:463-472.
[34] Jung JG, Kang HW, Hahn SJ, et al. Vegetarianism as a protective factor for reflux esophagitis: a retrospective, cross-sectional study between Buddhist priests and general population. Dig Dis Sci. 2013;58(8):2244-2252.
[35] Mortensen SJ, Mohamadi A, Wright CL, et al. Medications as a risk factor for fragility hip fractures: a systematic review and meta-analysis. Calcif Tissue Int. 2020;107(1):1-9.