Jak pobudzić enzym AMPK i żyć dłużej? Rola aktywności fizycznej

Wszystkie artykuły z tej serii:

Jak wspomóc funkcję przeciwstarzeniowego enzymu AMPK bez konieczności głodzenia się [1]? Czynnikiem aktywującym AMPK jest niedobór energii [1]. Jeśli nie chcemy ograniczać ilości energii, jaką dostarczamy sobie z jedzenia, musimy zwiększyć ilość energii spalanej, co oznacza, że alternatywą dla głodówki jest aktywność fizyczna.

Jak aktywność fizyczna wpływa na AMPK?

W badaniu z 2001 r. przetestowano w kontekście aktywacji AMPK jazdę na rowerze [2]. Na podstawie biopsji mięśni stwierdzono, że w ciągu 20 minut aktywność AMPK wzrosła wśród uczestników niemal trzykrotnie, i to zarówno w przypadku osób zdrowych, jak i tych cierpiących na cukrzycę [2]. W sumie ma to sens. W wyniku wzmożonej pracy mięśni ubywa ATP i przybywa AMP, więc AMPK zostaje aktywowane. Przypuszcza się, że między innymi właśnie dlatego aktywność fizyczna sprzyja odchudzaniu [3].

Poza tym w następstwie aktywacji AMPK zachodzi proces biogenezy (tworzenia) nowych mitochondriów – organelli komórkowych, w których w wyniku spalania tłuszczu powstaje ATP [4]. Zatem rola AMPK nie ogranicza się do zwiększenia ilości tłuszczu, jaka zostaje wrzucona do metaforycznego „pieca”. Enzym ten sprawia również, że takich spalających tłuszcz „pieców” powstaje w komórce więcej. To by wyjaśniało, dlaczego długie treningi biegowe z czasem poprawiają zarówno szybkość, jak i wytrzymałość.

Czy tabletka z AMPK zastąpi aktywność fizyczną?

Tylko skoro to wszystko zasługa AMPK, tak na logikę powinna wystarczyć suplementacja jednego z jego aktywatorów. Czyżby w końcu realną stała się wizja wynalezienia „magicznej tabletki”, dzięki której korzystnym wpływem ruchu będziemy mogli się cieszyć, bez konieczności wstawania z kanapy [5]? Prawdą jest, że aktywacja AMPK w spektakularnym stopniu poprawia wytrzymałość organizmu [6]. W badaniu z 2008 roku [6] przez miesiąc podawano nieaktywnym fizycznie myszom lek AICAR, będący aktywatorem AMPK. W efekcie wytrzymałość biegowa gryzoni wzrosła o 44% [6]. W następstwie podejrzeń, że AICAR przyjmowali zawodnicy Tour de France w 2009 r. [7], aktywatory AMPK zostały zakazane przez Światową Agencję Antydopingową [8].

Wychodzi więc na to, że aktywatory AMPK są mimetykami nie tylko postu, ale i aktywności fizycznej. W artykule z 2015 r. [8] grupa farmakologów zauważyła, że ludzie są często „nieskłonni do podjęcia jakiejkolwiek, nawet minimalnej, aktywności fizycznej, w związku z czym zapotrzebowanie na leki naśladujące działanie wysiłku wytrzymałościowego jest bardzo wysokie”. Z punktu widzenia osób stroniących od ruchu idea takiej magicznej tabletki może okazać się niezwykle atrakcyjna, czego przemysł farmaceutyczny nie omieszka zapewne wykorzystać jako okazji do zmonetyzowania powszechnej w społeczeństwie niechęci do aktywności fizycznej [9]. To jednak nic w porównaniu z komercyjnym potencjałem aktywatorów AMPK w branży anti-aging.

Mitochondria a starzenie się organizmu

W swoim eseju pt. „O młodości i starości” Arystoteles opisał śmierć jako utratę wewnętrznego ciepła [10] i jak się okazuje, miał w tym trochę racji. Szacuje się, że w ludzkim organizmie jest około 10 milionów miliardów mitochondriów [11], a stopniową utratę ich funkcji uważa się za jeden z głównych biologicznych mechanizmów starzenia [12]. Z tym że zaburzenia czynności mitochondriów to nie tylko skutek procesu starzenia, ale również jedna z jego przyczyn [13]. Uważa się, że dysfunkcyjne mitochondria aktywnie napędzają starzenie się organizmu [13], a pierwszych wskazówek w tym zakresie dostarczył nam pionierski eksperyment z 1993 r. [14]

Celem eksperymentu było przetestowanie, jaką reakcję w ludzkich komórkach skóry wywołają dodatkowe mitochondria, pobrane od szczurów młodych i starych [14]. Na każdą ludzką komórkę skóry przypada średnio 300 mitochondriów [14]. Wstrzyknięcie 10-15 dodatkowych organelli pochodzących od szczura młodego nie zrobiło żadnej różnicy, jakby komórki w ogóle nie zauważyły żadnej zmiany [14]. Za to w wyniku wstrzyknięcia takiej samej liczby mitochondriów od osobnika starego, w ciągu zaledwie kilku dni komórki zaczęły wykazywać pierwsze oznaki degeneracji [14]. Wystarczyło jedynie kilka procent takich starych mitochondriów, żeby skazać komórki na przedwczesną śmierć [14]. Na tym przykładzie widzimy, że mitochondria naznaczone wiekiem stają się nie tylko mniej sprawne, ale mogą też aktywnie szkodzić. Pojawia się wobec tego pytanie: skoro dosłownie kilkanaście starych mitochondriów może wyrządzić komórce tak dużą krzywdę, jakim cudem komórki osób w podeszłym wieku utrzymują się w ogóle przy życiu? Celem znalezienia odpowiedzi grupa włoskich naukowców przeprowadziła badanie na tkance skórnej stulatków [15].

Wydajność mitochondriów w starszym wieku

Próbki tkanki skórnej pobrane z przedramion osób młodych porównane zostały z analogicznymi próbkami skóry osób starszych [15]. Zgodnie z przewidywaniami, w porównaniu ze swoimi młodszymi odpowiednikami, mitochondria starsze okazały się wadliwe – stwierdzono u nich obniżoną wydajność, spowodowaną „wyciekiem” wolnych rodników [15]. Jednak ku zaskoczeniu samych naukowców komórki stulatków wytwarzały w sumie więcej ATP niż komórki uczestników młodszych [15]. Jak to możliwe? Dzięki większej masie mitochondriów [15]. To tak jakby nie najmłodszy już Mike Tyson zmierzył się w walce z młodym zawodnikiem wagi piórkowej. Chociaż 1 kg mięśni młodszego boksera generuje więcej energii niż 1 kg mięśni Tysona, przewaga tego drugiego polega na tym, że masy mięśniowej ma po prostu więcej. Co sprawia, że mitochondria osób starszych są takie „napakowane”? AMPK.

Jak AMPK wpływa na mitochondria?

Mitochondria stanowią od 2% do 50% objętości całej komórki i pozostają w ciągłym ruchu – nieustannie łączą się ze sobą i rozdzielają, trochę jak stopiony wosk w lampie lawowej [16]. Fuzja pojedynczych mitochondriów w większą sieć może być korzystna w okresach głodu i stresu [15]. Osłabia bowiem działanie mitochondriów wadliwych, umożliwiając im wymianę zawartości z mitochondriami sprawnymi. AMPK ma za zadanie utrzymać taką sieć mitochondriów w całości i w tym celu blokuje jedno z białek biorących udział w jej fragmentacji [17]. Uważa się, że to między innymi właśnie w tym mechanizmie trening wytrzymałościowy poprawia funkcję mitochondriów. Dzięki AMPK aktywność fizyczna wzmacnia nam zarówno mitochondria, jak i mięśnie.

Z wiekiem czynność mitochondriów ulega osłabieniu, między innymi ze względu na fakt, że zdolność AMPK do tworzenia nowych mitochondriów staje się coraz bardziej ograniczona [1]. Z tym że działanie AMPK to nie tylko biogeneza nowych komórkowych generatorów energii, ale i wzmacnianie tych już istniejących [18] oraz usuwanie wadliwych czy obumarłych (w ramach tzw. mitofagii) [19]. Mówi się, że w swojej roli „strażnika mitochondriów” [20] AMPK ma potencjał uchronić nas przed druzgocącymi skutkami chorób związanych z wiekiem.

Czy magiczna tabletka zastępująca trening i dietę istnieje naprawdę?

To teraz wyobraźmy sobie, że powstaje lek aktywujący AMPK. Wystarczy jedna tabletka i można cieszyć się prozdrowotnym i odchudzającym wpływem postu i aktywności fizycznej, bez konieczności głodzenia się, czy wylewania siódmych potów na treningach. Nie ma chyba wątpliwości, że taki preparat pobić powinien wszelkie rekordy sprzedaży – i tak też się stało. Mowa tutaj o metforminie [21], która w samym USA przepisywana jest ponad 90 milionów razy rocznie [22]. Czy zwiększa szanse na długowieczność? Odpowiedź na to pytanie poznamy w następnym artykule.

Źródło: nutritionfacts.org

[1] Burkewitz K, Zhang Y, Mair WB. AMPK at the nexus of energetics and aging. Cell Metab. 2014;20(1):10-25.
[2] Musi N, Fujii N, Hirshman MF, et al. AMP-activated protein kinase (Ampk) is activated in muscle of subjects with type 2 diabetes during exercise. Diabetes. 2001;50(5):921-927.
[3] Richter EA, Ruderman NB. AMPK and the biochemistry of exercise: implications for human health and disease. Biochem J. 2009;418(2):261-275.
[4] Kola B, Grossman AB, Korbonits M. The role of AMP-activated protein kinase in obesity. Front Horm Res. 2008;36:198-211.
[5] Guerrieri D, Moon HY, van Praag H. Exercise in a pill: the latest on exercise-mimetics. Brain Plast. 2017;2(2):153-169.
[6] Narkar VA, Downes M, Yu RT, et al. AMPK and PPARdelta agonists are exercise mimetics. Cell. 2008;134(3):405-415.
[7] Benkimoun P. Police find range of drugs after trawling bins used by Tour de France cyclists. BMJ. 2009;339:b4201.
[8] Niederberger E, King TS, Russe OQ, Geisslinger G. Activation of ampk and its impact on exercise capacity. Sports Med. 2015;45(11):1497-1509.
[9] Hawley JA, Joyner MJ, Green DJ. Mimicking exercise: what matters most and where to next? J Physiol. 2021;599(3):791-802.
[10] López-Lluch G, Santos-Ocaña C, Sánchez-Alcázar JA, et al. Mitochondrial responsibility in ageing process: innocent, suspect or guilty. Biogerontology. 2015;16(5):599-620.
[11] Sharma A, Smith HJ, Yao P, Mair WB. Causal roles of mitochondrial dynamics in longevity and healthy aging. EMBO Rep. 2019;20(12):e48395.
[12] Hill S, Van Remmen H. Mitochondrial stress signaling in longevity: a new role for mitochondrial function in aging. Redox Biol. 2014;2:936-944.
[13] Gonzalez-Freire M, de Cabo R, Bernier M, et al. Reconsidering the role of mitochondria in aging. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2015;70(11):1334-1342.
[14] Corbisier P, Remacle J. Influence of the energetic pattern of mitochondria in cell ageing. Mech Ageing Dev. 1993;71(1-2):47-58.
[15] Sgarbi G, Matarrese P, Pinti M, et al. Mitochondria hyperfusion and elevated autophagic activity are key mechanisms for cellular bioenergetic preservation in centenarians. Aging (Albany NY). 2014;6(4):296-310.
[16] Brand MD. The role of mitochondria in longevity and healthspan. Longev Healthspan. 2014;3:7.
[17] Merrill RA, Dagda RK, Dickey AS, et al. Mechanism of neuroprotective mitochondrial remodeling by PKA/AKAP1. PLoS Biol. 2011;9(4):e1000612.
[18] Ruiz R, Pérez-Villegas EM, Manuel Carrión Á. Ampk function in aging process. Curr Drug Targets. 2016;17(8):932-941.
[19] Zhang H, Liu B, Li T, et al. AMPK activation serves a critical role in mitochondria quality control via modulating mitophagy in the heart under chronic hypoxia. Int J Mol Med. 2018;41(1):69-76.
[20] Wu S, Zou MH. Ampk, mitochondrial function, and cardiovascular disease. Int J Mol Sci. 2020;21(14):4987.
[21] Luo S, Schooling CM, Wong ICK, Au Yeung SL. Evaluating the impact of AMPK activation, a target of metformin, on risk of cardiovascular diseases and cancer in the UK Biobank: a Mendelian randomisation study. Diabetologia. 2020;63(11):2349-2358.
[22] The Top 200 Drugs of 2020. ClinCalc DrugStats Database. 2022.

STRESZCZENIE

Aktywacja AMPK następuje w wyniku deficytu energetycznego – można to osiągnąć poprzez ograniczenie kalorii lub zwiększenie aktywności fizycznej. Badania wykazują, że ćwiczenia, np. jazda na rowerze, trzykrotnie zwiększają aktywność AMPK, co sprzyja spalaniu tłuszczu i tworzeniu nowych mitochondriów.

Pojawia się pytanie, czy suplementacja aktywatorami AMPK mogłaby zastąpić ruch. Eksperymenty na myszach wykazały, że substancje takie jak AICAR poprawiają wytrzymałość, co doprowadziło do ich zakazu w sporcie. Ponadto aktywacja AMPK wpływa na mitochondria, których sprawność maleje z wiekiem. Badania pokazują, że osoby starsze rekompensują ten spadek większą masą mitochondriów, co również jest związane z AMPK.

Na rynku istnieją już preparaty aktywujące ten enzym. Co to za preparaty? Sprawdź w artykule!

Tags:

Jak pobudzić enzym AMPK i żyć dłużej? Rola aktywności fizycznej