Metformina jako lek długowieczności a możliwe skutki uboczne

Metformina to z założenia lek na cukrzycę. Czy to możliwe, by przy okazji działała też przeciwstarzeniowo? W tej serii trzech artykułów sprawdzimy, co na ten temat mówią nam badania.

Wszystkie artykuły z tej serii:

Jak pokazują badania, leczenie metforminą przekłada się na obniżenie ryzyka śmierci zarówno w wyniku wszystkich chorób razem wziętych, jak i konkretnie – schorzeń będących oznaką starzenia się organizmu [1]. Zależność ta sugeruje, że metformina wykazuje działanie geroprotekcyjne (przeciwstarzeniowe) i może tym samym wydłużać życie [1]. Pytanie tylko jakim kosztem. Czy lek wywołuje jakieś skutki uboczne?

Najczęściej zgłaszane skutki uboczne po metforminie

W trakcie przyjmowania metforminy stosunkowo często zgłaszane są objawy ze strony przewodu pokarmowego, takie jak wzdęcia, niestrawność i dyskomfort w obrębie jamy brzusznej [2]. U ponad 50% pacjentów występuje biegunka, a u 25% – mdłości i wymioty [2]. Z tym że podobne objawy zgłasza mniej więcej 10% pacjentów nieświadomie przyjmujących placebo [2]. To by oznaczało, że część przypadków, gdzie przyczyną dolegliwości rzeczywiście jest metformina to mniej więcej jedna trzecia. Dobra wiadomość jest taka, że zgłaszane działania niepożądane są zazwyczaj przejściowe, a ich nasilenie można zminimalizować, przyjmując metforminę z posiłkami i rozpoczynając leczenie od niższej dawki, do docelowej zmierzając stopniowo w okresie kilku tygodni [4]. Poza tym z reguły lepiej tolerowane są preparaty o przedłużonym uwalnianiu, które zażywa się tylko raz dziennie [3].

Metformina a kwasica mleczanowa

Spośród możliwych działań niepożądanych metforminy najniebezpieczniejsza jest kwasica mleczanowa – potencjalnie śmiertelne nagromadzenie kwasu mlekowego w krwiobiegu [5]. Wiadomo, że zatrucie mitochondriów jest w gruncie rzeczy podstawą całego leczenia – celem jest w końcu aktywacja AMPK [6]. Ważne jednak, by było to zatrucie łagodne, a zdarza się najwyraźniej, że toksyczne działanie metforminy wymyka się spod kontroli. Na szczęście częstotliwość występowania wywołanej w tym mechanizmie kwasicy mleczanowej jest niezwykle niska [5]. Jak już się rozwinie, ryzyko śmierci wynosi aż 50%, ale prawdopodobieństwo, że do tego rozwoju w ogóle dojdzie, wynosi tylko 0,03 na 1000 pacjentów [5]. Oznacza to, że roczne leczenie metforminą wiąże się z ryzykiem śmierci w wysokości 1 do 67 000.

W większości przypadków do rozwoju kwasicy mleczanowej dochodzi u osób z zaburzoną czynnością nerek [2]. Celem zminimalizowania ryzyka warto lek tymczasowo odstawić przed zabiegami obciążającymi nerki, typu poważne operacje czy zabiegi obrazowania z wykorzystaniem środków kontrastowych [2]. Osoby z chorobą nerek w stadium łagodnym do umiarkowanego mogą przyjmować metforminę, z tym że w odpowiednio dostosowanej dawce [7]. Natomiast osoby starsze przed rozpoczęciem leczenia powinny sprawdzić swoją czynność nerek, a w trakcie na bieżąco ją monitorować [2]. Innym czynnikiem ryzyka śmiertelnej kwasicy mleczanowej wywołanej przez metforminę jest nadmierne spożycie alkoholu [2].

Wpływ metforminy na niedobór witaminy B12

Następny na liście potencjalnych skutków ubocznych jest niedobór witaminy B12. Dotyka 30% pacjentów stosujących metforminę długoterminowo [3], ale pojawiać się może już w ciągu kilku pierwszych miesięcy leczenia [8]. Nie jest do końca jasne, w jakim mechanizmie dochodzi do rozwoju tego niedoboru [8]. Pacjentom zaleca się systematyczne badanie poziomu witaminy B12 [9]. Profilaktycznie sugerowana jest też suplementacja [3].

Czy metformina wpływa negatywnie na kondycję?

Kolejną niepożądaną konsekwencję leczenia metforminą można uznać nie tyle za skutek uboczny, ile za naturalny element jej działania [10]. Jak już ustaliliśmy, metformina wpływa toksycznie na mitochondria – aktywuje AMPK poprzez osłabienie zdolności organizmu do produkcji energii [10]. Nietrudno się chyba domyślić, że osiągnięcia sportowe mogą na tym tylko ucierpieć. W badaniu z 2008 r. [11] u zdrowych kobiet i mężczyzn już tydzień na metforminie przełożył się na znaczne obniżenie maksymalnej wydolności aerobowej. Średni spadek wyniósł tylko 3%, co w przypadku rekreacyjnej aktywności fizycznej byłoby praktycznie niezauważalne [11]. Realną różnicę mogliby odczuć tylko zawodowi sportowcy [11]. Jednak niektórym uczestnikom wydolność aerobowa pogorszyła się aż o 10%, a taki spadek jest już równoznaczny z wyraźnym obniżeniem treningowych możliwości [11]. Trzeba jednak zaznaczyć, że te niekorzystne zmiany stwierdzono przy maksymalnym lub prawie maksymalnym obciążeniu wysiłkowym [11]. Można więc założyć, że leczenie metforminą nie powinno wywierać negatywnego wpływu na rutynową, codzienną aktywność fizyczną [11]. Jednak, jak się okazuje, może osłabiać kondycję w perspektywie długoterminowej [12].

Wskazują na to wyniki 12-tygodniowego badania z udziałem osób starszych [12]. W pierwszej grupie przetestowano wpływ treningów aerobowych, w drugiej takich samych treningów, tyle że w połączeniu z leczeniem metforminą [12]. Wszyscy uczestnicy ćwiczyli trzy razy w tygodniu, po 45 minut, z docelową intensywnością na poziomie 85% tętna maksymalnego [12]. Do wyboru mieli bieżnię, rowerek stacjonarny albo orbitrek [12]. Niestety, wyniki były niepokojące – u osób przyjmujących metforminę poprawa funkcji fizjologicznych wywołana aktywnością fizyczną została częściowo osłabiona [12]. W porównaniu z grupą placebo uczestnicy na metforminie poprawili swoją wydolność krążeniowo-oddechową jedynie o połowę [12]. Wyniki te nie osiągnęły, co prawda, istotności statystycznej – w przeciwieństwie do różnicy w poprawie wrażliwości insulinowej [12]. Z założenia aktywność fizyczna powinna wpływać na funkcję insuliny korzystnie, ale dodatek metforminy to działanie w dużej mierze zneutralizował [12].

Wpływ metforminy na masę mięśniową

Trening aerobowy (tzw. cardio) wspiera wydolność sercowo-naczyniową, natomiast w zapobieganiu utracie masy kostnej związanej z wiekiem istotną rolę odgrywa trening oporowy, czyli siłowy, z wykorzystaniem hantli, gum oporowych i innych obciążeń [13]. W 2019 r. opublikowano tzw. badanie MASTERS, którego celem było zweryfikowanie wpływu metforminy na przyrost masy mięśniowej [13]. Jakie były wyniki, wiadomo już po tytule: „U starszych osób dorosłych metformina zmniejsza hipertrofię mięśni w odpowiedzi na trening oporowy” [13]. Po 14 tygodniach progresywnego treningu oporowego znaczny przyrost beztłuszczowej masy mięśniowej zaobserwowano tylko wśród uczestników w grupie placebo [13]. W grupie przyjmującej metforminę takich efektów już nie odnotowano [13]. W mięśniach ud, na przykład, podczas gdy w grupie placebo stwierdzono przyrost o około 4%, w grupie eksperymentalnej ilość masy mięśniowej pozostała praktycznie niezmieniona [13]. Jeśli chodzi o wzrost siły mięśniowej, różnice między grupami nie osiągnęły istotności statystycznej [13].

Przyjmowanie metforminy – co sugerują naukowcy?

Jaki jest ostateczny werdykt? Czy korzyści, jakie niesie za sobą metformina, przeważają nad potencjalnymi zagrożeniami? Czy z myślą o długim życiu w zdrowiu metforminę powinni przyjmować wszyscy, nie tylko osoby chorujące na cukrzycę? W poprzednim artykule omówiliśmy przegląd systematyczny z 2017 r. [14], który pokazał, że osoby z cukrzycą przyjmujące metforminę żyją średnio dłużej niż osoby, które cukrzycy nigdy nie miały. Autorzy podsumowali publikację następującymi wnioskami: „Uzyskane wyniki sugerują, że metformina może skutecznie wydłużać życie osób, które nie chorują na cukrzycę” [14]. Co na to badania kliniczne? Przekonamy się w następnym artykule.

Źródło: nutritionfacts.org

[1] Campbell JM, Bellman SM, Stephenson MD, Lisy K. Metformin reduces all-cause mortality and diseases of ageing independent of its effect on diabetes control: A systematic review and meta-analysis. Ageing Res Rev. 2017;40:31-44.
[2] GLUCOPHAGE® (metformin hydrochloride tablets). Bristol-Myers Squibb Company.
[3] Fujita Y, Inagaki N. Metformin: new preparations and nonglycemic benefits. Curr Diab Rep. 2017;17(1):5.
[4] Soukas AA, Hao H, Wu L. Metformin as anti-aging therapy: is it for everyone? Trends Endocrinol Metab. 2019;30(10):745-755.
[5] Varjabedian L, Bourji M, Pourafkari L, Nader ND. Cardioprotection by metformin: beneficial effects beyond glucose reduction. Am J Cardiovasc Drugs. 2018;18(3):181-193.
[6] López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. The hallmarks of aging. Cell. 2013;153(6):1194-1217.
[7] Hu Y, Lei M, Ke G, et al. Metformin use and risk of all-cause mortality and cardiovascular events in patients with chronic kidney disease-a systematic review and meta-analysis. Front Endocrinol (Lausanne). 2020;11:559446.
[8] Chapman LE, Darling AL, Brown JE. Association between metformin and vitamin B12 deficiency in patients with type 2 diabetes: A systematic review and meta-analysis. Diabetes Metab. 2016;42(5):316-327.
[9] Yang W, Cai X, Wu H, Ji L. Associations between metformin use and vitamin B12 levels, anemia, and neuropathy in patients with diabetes: a meta-analysis. J Diabetes. 2019;11(9):729-743.
[10] Prattichizzo F, Giuliani A, Mensà E, Sabbatinelli J, De Nigris V, Rippo MR, La Sala L, Procopio AD, Olivieri F, Ceriello A. Pleiotropic effects of metformin: Shaping the microbiome to manage type 2 diabetes and postpone ageing. Ageing Res Rev. 2018 Dec;48:87-98. doi: 10.1016/j.arr.2018.10.003. Epub 2018 Oct 15. PMID: 30336272.
[11] Braun B, Eze P, Stephens BR, et al. Impact of metformin on peak aerobic capacity. Appl Physiol Nutr Metab. 2008;33(1):61-67.
[12] Konopka AR, Laurin JL, Schoenberg HM, et al. Metformin inhibits mitochondrial adaptations to aerobic exercise training in older adults. Aging Cell. 2019;18(1):e12880.
[13] Walton RG, Dungan CM, Long DE, et al. Metformin blunts muscle hypertrophy in response to progressive resistance exercise training in older adults: A randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial: The MASTERS trial. Aging Cell. 2019;18(6):e13039.
[14] Campbell JM, Bellman SM, Stephenson MD, Lisy K. Metformin reduces all-cause mortality and diseases of ageing independent of its effect on diabetes control: A systematic review and meta-analysis. Ageing Res Rev. 2017;40:31-44.

STRESZCZENIE:

Metformina wykazuje działanie przeciwstarzeniowe i może wydłużać życie, ale wiąże się z możliwymi skutkami ubocznymi. Najczęściej zgłaszane to problemy żołądkowo-jelitowe, jak wzdęcia, biegunka czy nudności, które można minimalizować odpowiednim dawkowaniem. Najpoważniejszym, choć rzadkim ryzykiem, jest kwasica mleczanowa, szczególnie u osób z niewydolnością nerek lub nadużywających alkoholu. Długotrwałe stosowanie metforminy może prowadzić do niedoboru witaminy B12, dlatego zaleca się jej suplementację.

Lek wpływa również na kondycję fizyczną – może osłabiać wydolność aerobową i zmniejszać korzyści z treningu siłowego, ograniczając przyrost masy mięśniowej u osób starszych. Mimo to badania sugerują, że metformina może wydłużać życie nawet u osób bez cukrzycy. Ostateczne wnioski na temat jej stosowania w celach długowieczności wymagają dalszych badań klinicznych. Dowiedz się więcej z naszego artykułu!

Tags:

Metformina jako lek długowieczności a możliwe skutki uboczne