Gen ApoE ‒ z czego wynika jego istotny wpływ na długowieczność?
Wstęp: Wracamy dzisiaj do tematyki anti-aging, z serią kolejnych dwóch artykułów zainspirowanych najnowszą książką dr. Michaela Gregera pt. „How Not to Age”. Tym razem dowiemy się, do jakiego stopnia długowieczność uwarunkowana jest genetycznie.
Wszystkie artykuły z tej serii:
- Czy długowieczność jest dziedziczna?
- Gen ApoE ‒ z czego wynika jego istotny wpływ na długowieczność?
Jak ustaliliśmy w poprzednim artykule, długość życia uwarunkowana jest genetycznie w stopniu raczej znikomym [1]. Jednak mimo wszystko może istnieją jakieś konkretne geny, które powiązane zostały z długowiecznością? Główną metodą kompleksowego mapowania genetycznego jest analiza asocjacyjna całego genomu [2]. Polega ona na porównywaniu kodów DNA grup podobnych do siebie ludzi. To taka swego rodzaju gra, w której analizuje się przynajmniej milion sekwencji DNA, w poszukiwaniu zbieżności między osobami w danej grupie [3]. Przykładowo: jeśli pod względem łańcuchów DNA porównać setki osób, które dożyły 100. roku życia z osobami, które takiego wieku nie dożyły, czy stulatków łączy jakaś jedna struktura, która w danym miejscu w sekwencji DNA jest wśród nich nieproporcjonalnie bardziej powszechna [4]? Problem polega na tym, że „setki” to w przypadku stulatków liczebność maksymalna, bo zebranie większej próby badawczej stanowi już niestety nie lada wyzwanie [5].
Osoby, które dożywają tak późnego wieku, stanowią bardzo niewielką część populacji (w USA mniej więcej 0,01-0,02%) [6]. Jak można się domyślić, w analizie asocjacyjnej całego genomu im więcej mamy uczestników badania, tym większe prawdopodobieństwo, że uda się odnaleźć przysłowiową „igłę” w stogu genetycznego „siana”. Ze względu na fakt, że w dziedzinie skrajnej długowieczności osób kwalifikujących się do uczestnictwa w badaniach jest tak niewiele, dużo trudniej jest zidentyfikować trendy. Naukowcy próbowali rozwiązać ten problem, obniżając wiek minimalny do 85 lat [5]. O ile wtedy rzeczywiście da się znaleźć do badania tysiące uczestników, 90 lat życia to nie to samo co 100 lat życia [5]. Dane statystyczne wskazują wręcz, że szanse na przeżycie od 90. do 100. roku życia są mniej więcej takie same jak szanse na dożycie 90. roku życia [5]. Naukowcy uważają jednak, obniżenie wieku minimalnego może być równoznaczne z przegapieniem okazji do odkrycia, w czym tkwi sekret długowieczności stulatków.
I tak oto przechodzimy do największego, jak do tej pory badania asocjacyjnego całego genomu [7]. Przeanalizowano tutaj dane pochodzące od miliona osób [7]. Jak to możliwe? Skąd naukowcy wzięli aż tylu uczestników? Profile genetyczne pół miliona osób w średnim wieku skorelowali z wiekiem ich rodziców [7]. Tym sposobem udało im się zidentyfikować 12 fragmentów DNA związanych z długością życia, które zdawały się warunkować do 5 lat różnicy między poszczególnymi osobami [7]. Tylko 12 markerów DNA to tak naprawdę wyjątkowo mało. Dla porównania: fragmentów DNA determinujących, na przykład, wzrost jest aż 400 (prawdopodobnie dlatego, że wzrost, w przeciwieństwie do długości życia, jest w dużej mierze dziedziczny) [8].
Wszystkie związane z długowiecznością badania asocjacyjne całego genomu zestawiono ze sobą w przeglądzie z 2019 r. [9] Zgodnie z wynikami jedynym genem w stopniu znaczącym determinującym długość życia, o działaniu potwierdzonym w wielu niezależnych metaanalizach, jest ApoE, zwany także „genem Alzheimera” [9]. Jak sama nazwa wskazuje, warunkuje on ryzyko rozwoju demencji, ale to nie wszystko [10]. Spośród wszystkich genów to właśnie ApoE ma największy wpływ na długowieczność [10] (choć jak wiemy, „największy” to w tym przypadku określenie mało znaczące, bo geny w ogóle wpływają na długowieczność w stopniu znikomym). ApoE to skrót od nazwy białka złożonego z 299 aminokwasów ‒ apolipoproteiny E [11]. Istnieją trzy odmiany tego białka, różniące się między sobą położeniem cysteiny i argininy w pozycji 112 i 158 [11]. W ApoE2 w obu pozycjach znajduje się cysteina, w ApoE4 ‒ arginina, a w ApoE3 cysteina znajduje się w pozycji 112, a arginina w 158 [11]. Nosiciele genu kodującego ApoE4 mają podwyższone ryzyko zaburzeń funkcji poznawczych i choroby Alzheimera, jak również przedwczesnej śmierci [12].
Osoby, które gen ApoE4 odziedziczyły tylko od jednego z rodziców, szanse na dożycie 100. roku życia mają niższe mniej więcej o 50% [13]. Natomiast wśród tych, którzy ten sam nieszczęsny gen dostali zarówno od ojca, jak i od matki prawdopodobieństwo dołączenia do grona stulatków spada u nich o ponad 80% [13]. Dlaczego wpływ tego genu na nasze zdrowie i długość życia jest aż tak znaczący?
ApoE jest głównym nośnikiem cholesterolu w mózgu [14] i odgrywa istotną rolę w wychwytywaniu i transporcie cholesterolu LDL w całym organizmie [15]. W porównaniu z genotypem ApoE2 e2/e2 genotyp ApoE4 e4/e4 powiązano z wyższym poziomem cholesterolu LDL średnio o 40 mg/dl [16]. Cholesterol LDL wpływa szkodliwie na tętnice doprowadzające krew zarówno do serca, jak i do mózgu [10], w związku z czym stanowi czynnik ryzyka nie tylko choroby niedokrwiennej serca, ale i choroby Alzheimera [17]. Tym niesprzyjającym uwarunkowaniom genetycznym można jednak przeciwdziałać, a kluczem jest zmiana diety [18]. Obniżając spożycie tłuszczów zwierzęcych i cholesterolu, poziom LDL można zredukować niemal o 60 mg/dl [18]. Niekorzystny wpływ genów da się więc całkowicie zneutralizować [19]. Odpowiednio niska podaż cholesterolu i tłuszczów nasyconych w diecie może wyeliminować różnicę w poziomie cholesterolu LDL, zależną od posiadanego wariantu genu ApoE [19]. Wychodzi więc na to, że dieta ma moc większą niż geny.
Niewykluczone zresztą, że z tego właśnie wynika tzw. paradoks nigeryjski [20]. Jak już ustaliliśmy, gen ApoE4 zwiększa ryzyko rozwoju choroby Alzheimera trzykrotnie, jeśli odziedziczony zostaje po jednym z rodziców [21]. Natomiast osoby, które ten sam gen dostały i od matki i od ojca, co zdarza się mniej więcej u 1 na 50 Amerykanów, ryzyko mają wyższe aż dziewięciokrotnie [21]. Gen ApoE4 występuje najczęściej wśród Nigeryjczyków [22] i to właśnie ta populacja, paradoksalnie, ma jedne z najniższych wskaźników zachorowań na chorobę Alzheimera [23]. Jak to możliwe? Najwyższy odsetek nosicieli „genu Alzheimera”, ale odsetek zachorowań jeden z najniższych? Prawdopodobnym wyjaśnieniem tej sprzeczności jest, charakterystyczny dla Nigeryjczyków, wyjątkowo niski poziom cholesterolu ‒ zasługa niskiego spożycia tłuszczów zwierzęcych [22] i diety złożonej głównie ze zbóż i warzyw [24].
Wiele wskazuje na to, że dla człowieka optymalny poziom cholesterolu LDL to około 25 mg/dl [25]. Wśród mieszkańców Zachodu średnia wynosi 120 mg/dl [25], więc nic dziwnego, że w krajach wysokodochodowych, według Światowej Organizacji Zdrowia, główną przyczyną śmierci jest choroba niedokrwienna serca, a na drugim miejscu plasuje się choroba Alzheimera [26].
W odniesieniu do przewlekłych chorób neurodegeneracyjnych, w tym do choroby Alzheimera, wśród lekarzy i pacjentów dominuje podejście fatalistyczne [27]. Mówi się, że „wszystko zależy od genów”, więc „co ma być, to będzie”. Z badań wynika jednak coś zupełnie innego. Nawet jeśli geny trafiły nam się kiepskie, nie oznacza to wcale, że nasz los jest przesądzony. Czynnikiem decydującym jest bowiem dieta. [27].
Źródło: nutritionfacts.org
[1] Milman S, Barzilai N. Dissecting the mechanisms underlying unusually successful human health span and life span. Cold Spring Harb Perspect Med. 2015;6(1):a025098.[2] van den Berg N. Family matters in unraveling human longevity. Aging (Albany NY). 2020;12(22):22354-22355.
[3] Uffelmann E, Huang QQ, Munung NS, et al. Genome-wide association studies. Nat Rev Methods Primers. 2021;1(59):1-21.
[4] Tam V, Patel N, Turcotte M, Bossé Y, Paré G, Meyre D. Benefits and limitations of genome-wide association studies. Nat Rev Genet. 2019;20(8):467-484.
[5] Broer L, van Duijn CM. Gwas and meta-analysis in aging/longevity. Adv Exp Med Biol. 2015;847:107-125.
[6] Zhang ZD, Milman S, Lin JR, et al. Genetics of extreme human longevity to guide drug discovery for healthy ageing. Nat Metab. 2020;2(8):663-672.
[7] Timmers PR, Mounier N, Lall K, et al. Genomics of 1 million parent lifespans implicates novel pathways and common diseases and distinguishes survival chances. Elife. 2019;8:e39856.
[8] Wood AR, Esko T, Yang J, et al. Defining the role of common variation in the genomic and biological architecture of adult human height. Nat Genet. 2014;46(11):1173-1186.
[9] Deelen J, Evans DS, Arking DE, et al. A meta-analysis of genome-wide association studies identifies multiple longevity genes. Nat Commun. 2019;10(1):3669.
[10] Rea IM, Dellet M, Mills KI, ACUME2 Project. Living long and ageing well: is epigenomics the missing link between nature and nurture? Biogerontology. 2016;17(1):33-54.
[11] Hauser PS, Narayanaswami V, Ryan RO. Apolipoprotein E: from lipid transport to neurobiology. Prog Lipid Res. 2011;50(1):62-74.
[12] Sebastiani P, Gurinovich A, Nygaard M, et al. Apoe alleles and extreme human longevity. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2019;74(1):44-51.
[13] Garatachea N, Marín PJ, Santos-Lozano A, Sanchis-Gomar F, Emanuele E, Lucia A. The ApoE gene is related with exceptional longevity: a systematic review and meta-analysis. Rejuvenation Res. 2015;18(1):3-13.
[14] Wolfe CM, Fitz NF, Nam KN, Lefterov I, Koldamova R. The role of apoe and trem2 in alzheimer’s disease-current understanding and perspectives. Int J Mol Sci. 2018;20(1):81.
[15] Abdullah MMH, Vazquez-Vidal I, Baer DJ, House JD, Jones PJH, Desmarchelier C. Common genetic variations involved in the inter-individual variability of circulating cholesterol concentrations in response to diets: a narrative review of recent evidence. Nutrients. 2021;13(2):695.
[16] Bennet AM, Di Angelantonio E, Ye Z, et al. Association of apolipoprotein E genotypes with lipid levels and coronary risk. JAMA. 2007;298(11):1300-1311.
[17] Sáiz-Vazquez O, Puente-Martínez A, Ubillos-Landa S, Pacheco-Bonrostro J, Santabárbara J. Cholesterol and alzheimer’s disease risk: a meta-meta-analysis. Brain Sci. 2020;10(6):386.
[18] Tikkanen MJ, Huttunen JK, Ehnholm C, Pietinen P. Apolipoprotein E4 homozygosity predisposes to serum cholesterol elevation during high fat diet. Arteriosclerosis. 1990;10(2):285-288.
[19] Miettinen TA, Gylling H, Vanhanen H, Ollus A. Cholesterol absorption, elimination, and synthesis related to LDL kinetics during varying fat intake in men with different apoprotein E phenotypes. Arterioscler Thromb. 1992;12(9):1044-1052.
[20] Osuntokun BO, Sahota A, Ogunniyi AO, et al. Lack of an association between apolipoprotein E epsilon 4 and Alzheimer’s disease in elderly Nigerians. Ann Neurol. 1995;38(3):463-465.
[21] Roses AD, Saunders AM. APOE is a major susceptibility gene for Alzheimer’s disease. Curr Opin Biotechnol. 1994;5(6):663-667.
[22] Sepehrnia B, Kamboh MI, Adams-Campbell LL, et al. Genetic studies of human apolipoproteins. X. The effect of the apolipoprotein E polymorphism on quantitative levels of lipoproteins in Nigerian blacks. Am J Hum Genet. 1989;45(4):586-591.
[23] Osuntokun BO, Hendrie HC, Ogunniyi AO, et al. Cross-cultural studies in Alzheimer’s disease. Ethn Dis. 1992;2(4):352-357.
[24] Hendrie HC, Murrell J, Gao S, Unverzagt FW, Ogunniyi A, Hall KS. International studies in dementia with particular emphasis on populations of African origin. Alzheimer Dis Assoc Disord. 2006;20(3 Suppl 2):S42-46.
[25] Laufs U, Dent R, Kostenuik PJ, Toth PP, Catapano AL, Chapman MJ. Why is hypercholesterolaemia so prevalent? A view from evolutionary medicine. Eur Heart J. 2019;40(33):2825-2830.
[26] The top 10 causes of death. WHO. Dec 2020.
[27] Kivipelto M, Helkala EL, Laakso MP, et al. Apolipoprotein E epsilon4 allele, elevated midlife total cholesterol level, and high midlife systolic blood pressure are independent risk factors for late-life Alzheimer disease. Ann Intern Med. 2002;137(3):149-155.