Aducanumab nowym lekiem na chorobę Alzheimera ‒ kontrowersje wokół decyzji FDA
Aducanumab, sprzedawany pod nazwą handlową Aduhelm, to pierwszy od niemal 20 lat lek zatwierdzony w terapii choroby Alzheimera [1]. Jest to rodzaj przeciwciała, które podaje się chorym drogą dożylną [1]. Jego działanie polega na usuwaniu z mózgu nagromadzonych blaszek amyloidowych, które stanowią kluczowy element patologii choroby [1]. W I fazie badań w grupie placebo nie odnotowano żadnych zmian, a w grupach eksperymentalnych lek w różnych dawkach w spektakularnym stopniu obniżył obciążenie blaszkami amyloidowymi (Zdjęcie 1) [2]. Naukowcy przeszli więc od razu do fazy III: przeprowadzono dwa randomizowane badania kontrolowane, w których działanie leku przetestowano na tysiącach pacjentów z chorobą Alzheimera [1]. Niestety niedługo potem oba badania zostały wstrzymane [3]. Z „analizy daremności” wynikało, że skazane są na porażkę, ponieważ w grupach, którym podawano lek, zdolności poznawcze i funkcjonalność pacjentów niezmiennie się pogarszały [3]. Nie powinno to w sumie nikogo dziwić. W końcu w ciągu ostatnich 20 lat pojawiło się ponad 20 różnych leków, ukierunkowanych na usuwanie z mózgu złogów amyloidowych, a znaczących korzyści w postaci poprawy zdolności poznawczych wśród pacjentów z chorobą Alzheimera nie przyniósł ani jeden [3]. Teorię blaszek amyloidowych dodatkowo podważyło jeszcze przeprowadzone w 2022 r. dochodzenie w sprawie artykułu wskazującego amyloid jako jedną z przyczyn rozwoju choroby [4]. Publikacji tej zarzucono „rażąco ewidentne” zafałszowanie danych [4]. Nic więc dziwnego, że Aduhelm nie przyniósł oczekiwanych rezultatów. Zdecydowanie zadziwiające były za to wydarzenia późniejsze.
Kiedy już zdawało się, że wszelkie szanse dla tego leku zostały pogrzebane, Biogen, firma farmaceutyczna, która opracowała Aduhelm, rozpoczęła tajną kampanię pod kryptonimem „Project Onyx” [5]. Akcja miała na celu po kryjomu przekonać Amerykańską Agencję Żywności i Leków (FDA) do zatwierdzenia leku, pomimo braku dowodów naukowych przemawiających za jego skutecznością [5]. Autorzy receptury ponownie przeanalizowali wszystkie zgromadzone dane i w jednym z badań znaleźli grupę pacjentów (przyjmujących lek w wysokiej dawce), u których w 18-punktowej skali oceny zdolności poznawczych odnotowano poprawę o 0,39 punktu [6]. Wynikom tym daleko było do osiągnięcia istotności klinicznej (za istotną klinicznie uznaje się z reguły różnicę w wysokości co najmniej 1-2 punktów) [6]. Nie mówiąc już o tym, że w drugim badaniu wyniki były jeszcze gorsze: ta sama grupa pacjentów, taka sama dawka leku, a nie odnotowano poprawy nawet o te 0,39 punktu [1]. Dobrze nie wróży też takie przywoływanie danych post-hoc, po fakcie. Cytując jednego ze statystyków FDA, to jakby „tarczę do strzelania do celu narysować dopiero wokół śladów po kulach” [7].
Komitet doradczy FDA kategorycznie odrzucił re-analizę Biogenu, podsumowując, że nie ma „przekonujących dowodów, które potwierdzałyby działanie lecznicze albo spowolnienie postępu choroby” [8]. Amerykańska Akademia Neurologii (ang. American Academy of Neurology) zwróciła uwagę na fakt, że spośród pacjentów przyjmujących aducanumab u 35% odnotowano obrzęk lub krwawienie w mózgu w ciągu 4 pierwszych miesięcy leczenia [9]. Działań niepożądanych doświadczyła więc ⅓ badanych w grupie eksperymentalnej. Dla porównania w grupie placebo odsetek ten był dziesięć razy niższy. Nie powinno więc dziwić, że spośród ekspertów w komitecie doradczym FDA za zatwierdzeniem leku nie zagłosował ani jeden (10 z 11 zagłosowało przeciw, a 1 osoba była „niezdecydowana”) [10]. Mimo tego w 2021 r. FDA lek i tak zatwierdziło, ignorując tym samym stanowisko swojego własnego komitetu doradczego [10].
FDA przyznało, że przedłożone dane „nie rozstrzygają jednoznacznie kwestii skuteczności” [9], a zgodnie ze standardową procedurą zatwierdzony lek musi zostać oficjalnie uznany za bezpieczny i skuteczny [11]. Dlatego też aducanumab został zatwierdzony w trybie przyspieszonym, który zezwala na akceptację leków na podstawie markerów zastępczych, w tym przypadku redukcji złogów amyloidowych [11]. Tylko że kilkadziesiąt innych leków skutecznie usuwających blaszki amyloidowe z mózgu okazało się bezwartościowych z punktu widzenia korzyści klinicznych [12]. Mimo znacznej redukcji nagromadzenia złogów amyloidu, wśród chorych nie odnotowano poprawy klinicznej objawów. Mało tego, w niektórych przypadkach stan badanych uległ wręcz pogorszeniu [12].
Od dawna nie zdarzyło się, żeby zatwierdzenie leku wzbudziło aż tyle kontrowersji [13]. Działanie wbrew niemalże jednogłośnemu sprzeciwowi swojego własnego komitetu ekspertów to dla FDA przypadek praktycznie bezprecedensowy [10]. Na znak protestu trzech członków komitetu złożyło rezygnację, a według jednego z nich przypadek aducanumabu był „prawdopodobnie najgorszą decyzję o zatwierdzeniu leku w najnowszej historii USA” [9]. Reakcję ze strony środowiska naukowego najlepiej podsumowuje komentarz napisany przez Nancy E. Lundebjerg, dyrektor Amerykańskiego Towarzystwa Geriatrycznego (ang. American Geriatrics Society), pt. „My head just exploded …” [14] (w wolnym tłumaczeniu: „W głowie się nie mieści…”).
FDA zastrzegło, że po wprowadzeniu leku do obrotu Biogen będą musieli przeprowadzić badanie, w którym udowodnią, że aducanumab rzeczywiście niesie za sobą jakieś korzyści [15]. Na ogłoszenie wyników mają jednak czas aż do 2030 r. [15]. Tymczasem od każdego pacjenta leczonego aducanumabem Biogen pobiera 56 000 dolarów rocznie [15], z czego szacunkowe 11 000 dolarów chorzy muszą pokrywać z własnej kieszeni [10]. Do tego dochodzą jeszcze koszty związane z podaniem drogą dożylną [16]. Ponadto, ze względu na ryzyko obrzęków i krwawienia mózgu, stosowanie leku wiąże się z koniecznością wykonywania regularnych badań rezonansem magnetycznym, co niesie za sobą kolejne wydatki, w wysokości od 4 do 7 000 dolarów [16].
Nie ma chyba wątpliwości, że ryzyko znacznie przewyższa w tym przypadku wszelkie prawdopodobne korzyści [6]. Z drugiej strony każdy ma prawo wyboru [6]. Czy ostateczna decyzja o podjęciu leczenia nie powinna należeć do pacjentów i ich rodzin [6]? Teoretycznie tak, ale jest jeden problem: akceptacja FDA to sygnał, że lek jest bezpieczny i skuteczny, co jak do tej pory nie zostało to udowodnione w żadnym badaniu [6]. Zgodnie z oficjalnym stanowiskiem Amerykańskiego Stowarzyszenia Dyrektorów Medycznych (ang. American Medical Directors Association), organizacji skupiającej specjalistów w dziedzinie opieki długoterminowej, stosowanie aducanumabu „prawdopodobnie pociągnie za sobą nadzwyczajne, negatywne konsekwencje” dla milionów Amerykanów cierpiących na demencję [17]. Europejska Agencja Leków, europejski ekwiwalent FDA, wydaje się mniej podatna na wpływy przemysłu farmaceutycznego, bo zalecała, by aducanumab został odrzucony [18]. Regulacje dotyczące leków wprowadza się przecież w konkretnym celu [19]. Cytując wypowiedź jednego z byłych członków komitetu FDA, na organach regulacyjnych ciąży „odpowiedzialność ochrony pacjentów i ich rodzin przed zagrożeniem w postaci nie tylko podejrzanych leków, ale i płonnych nadziei” [19].
Na podstawie wyników swojego własnego dochodzenia Kongres USA określił proces zatwierdzenia aducanumabu jako „pełen nieprawidłowości”, wyrażając swoje „poważne zaniepokojenie nieprzestrzeganiem procedur przez FDA i lekceważącym stosunkiem firmy Biogen do oceny leków pod względem skuteczności” [20]. FDA specjalnie się jednak tymi zastrzeżeniami nie przejęło, bo już w 2023 r. w trybie przyspieszonym zatwierdzony został kolejny lek [21], lecanemab, sprzedawany jako Leqembi [22]. Podobnie jak aducanumab jest to rodzaj przeciwciała, którego skuteczność i bezpieczeństwo w terapii choroby Alzheimera pozostawiają wiele do życzenia [22].
Źródło: nutritionfacts.org
[1] Rabinovici GD. Controversy and progress in alzheimer’s disease – fda approval of aducanumab. N Engl J Med. 2021;385(9):771-774.[2] Sevigny J, Chiao P, Bussière T, et al. Addendum: The antibody aducanumab reduces Aβ plaques in Alzheimer’s disease. Nature. 2017;546(7659):564.
[3] Moghavem N, Henderson VW, Greicius MD. Medicare should not cover aducanumab as a treatment for alzheimer’s disease. Ann Neurol. 2021;90(3):331-333.
[4] Piller C. Blots on a field? Science. 2022;377(6604):358-363.
[5] Feuerstein A, Herper M, Garde D. Inside “Project Onyx”: How Biogen used an FDA back channel to win approval of its polarizing Alzheimer’s drug. STAT. Jun 2021.
[6] Fleck LM. Alzheimer’s and aducanumab: unjust profits and false hopes. Hastings Cent Rep. 2021;51(4):9-11.
[7] Mullard A. Landmark Alzheimer’s drug approval confounds research community. Nature. 2021;594(7863):309-310.
[8] Peripheral and Central Nervous System Drugs Advisory Committee. US FDA. Nov 2020.
[9] Rubin R. Recently approved alzheimer drug raises questions that might never be answered. JAMA. 2021;326(6):469-472.
[10] Crosson FJ, Covinsky K, Redberg RF. Medicare and the shocking us food and drug administration approval of aducanumab: crisis or opportunity? JAMA Intern Med. 2021;181(10):1278-1280.
[11] Karlawish J. Aducanumab and the business of alzheimer disease-some choice. JAMA Neurol. 2021;78(11):1303-1304.
[12] Alexander GC, Karlawish J. The problem of aducanumab for the treatment of alzheimer disease. Ann Intern Med. 2021;174(9):1303-1304.
[13] Robinson JC. Why is aducanumab priced at $56,000 per patient? Lessons for drug-pricing reform. N Engl J Med. 2021;385(22):2017-2019.
[14] Lundebjerg NE. My head just exploded, now what? Aducanumab. J Am Geriatr Soc. 2021;69(9):2689-2691.
[15] Mullard A. Controversial Alzheimer’s drug approval could affect other diseases. Nature. 2021;595(7866):162-163.
[16] Jaffe S. US FDA defends approval of Alzheimer’s disease drug. Lancet. 2021;398(10294):12.
[17] Watson LC, Juman R, AMDA Board of Directors. Amda position statement on aducanumab. J Am Med Dir Assoc. 2021;22(9):1777.
[18] Mahase E. Aducanumab: European agency rejects Alzheimer’s drug over efficacy and safety concerns. BMJ. 2021;375:n3127.
[19] Perlmutter JS. FDA’s green light, science’s red light. Science. 2021;372(6549):1371.
[20] Reardon S. FDA approves Alzheimer’s drug lecanemab amid safety concerns. Nature. 2023;613(7943):227-228.
[21] FDA Grants Accelerated Approval for Alzheimer’s Disease Treatment. US FDA. Jan 2023.
[22] Walsh S, Merrick R, Richard E, Nurock S, Brayne C. Lecanemab for Alzheimer’s disease. BMJ. 2022;379:o3010.