Zegar epigenetyczny – nowy sposób na poznanie swojego wieku biologicznego
W swojej książce pt. „How Not to Age” dr Michael Greger omawia mechanizmy starzenia się organizmu i przybliża czytelnikom sposoby na spowolnienie tego procesu przy pomocy diety i stylu życia. Czy epigenetyka – nauka o zmianach w ekspresji genów – może pomóc przewidzieć długość i jakość naszego życia? Zaraz się przekonamy. Zapraszamy do lektury!
Jak działa epigenetyka?
Informacja epigenetyczna, różnicująca ekspresję genów, pełni dwie zasadnicze funkcje [1]. Po pierwsze, określa charakter i funkcję komórki, a po drugie – utrwala tę tożsamość w miarę jej kolejnych podziałów komórkowych [2]. Dzięki temu komórka serca, na przykład, komórką serca pozostaje, a w wyniku jej podziału powstaje więcej komórek serca, nie komórek skóry czy nerek. Dzieje się tak, mimo że każda z komórek w naszym organizmie posiada kompletne DNA, więc jej potencjał zmiany tożsamości jest praktycznie nieograniczony. Nie może go jednak wykorzystać, bo w wyniku procesu zwanego metylacją nieodpowiednie dla niej geny zostają wyciszone [2]. Mechanizm ten jest dosyć niezawodny, bo szanse na powodzenie przy każdym podziale komórki wynoszą aż 97-99,9% [2]. Zdarzają się jednak pomyłki [2]. Z czasem te drobne błędy mogą się kumulować, co by wyjaśniało, dlaczego wzory metylacji bliźniąt jednojajowych z biegiem lat zaczynają się od siebie różnić [2].
Epigenetyczne różnice między bliźniętami
Markery epigenetyczne młodych bliźniąt jednojajowych są praktycznie nie do odróżnienia. Z czasem jednak zaczynają od siebie odbiegać [3]. Bliźnięta jednojajowe mają identyczne DNA, takie same geny, ale z wiekiem pojawiają się między nimi różnice w ekspresji tych genów [3]. Rozbieżności w ekspresji genów w parach bliźniąt starszych są mniej więcej cztery razy bardziej znaczące niż te, które obserwuje się w parach bliźniąt młodych [3]. W efekcie w obrębie jednej pary bliźniąt jednojajowych z czasem mogą wystąpić różnice pod względem stopnia zagrożenia rozwojem chorób.
Dla ryzyka rozwoju chorób związanych z wiekiem, np. choroby Alzheimera, współczynnik zgodności wśród bliźniąt jednojajowych wynosi około 50% [4]. Oznacza to, że jeśli jedno z bliźniąt zachoruje, prawdopodobieństwo, że taki sam los spotka i drugie wynosi tylko 50%, mimo że ich DNA są w 100% identyczne. Możliwy jest też scenariusz, że choroba rozwinie się u obojga bliźniąt, z tym że w odstępie kilkudziesięciu lat [5]. Wszelkie różnice epigenetyczne, które warunkują to zróżnicowanie ryzyka zachorowania, mogą wynikać albo z odmiennych wyborów w zakresie diety i stylu życia, albo losowego „dryfu genetycznego” [6]. Istnieją jednak fragmenty DNA, których metylacja i demetylacja z wiekiem jest wysoce przewidywalna. Można by wręcz powiedzieć, że zachodzi jak w zegarku.
Wiek zapisany w metylacji
W 2012 r. opublikowano jedno z pierwszych badań nad epigenomem i starzeniem się organizmu [7]. Wykazano tutaj, że osoba w wieku 103 lat ma mniej metylowanych fragmentów DNA niż noworodek [7]. W pierwszym odruchu nasuwa się wyjaśnienie najprostsze: starzenie wiąże się z usuwaniem oznaczeń epigenetycznych. W rzeczywistości jednak jest to temat trochę bardziej skomplikowany [8]. Spośród miejsc metylacji konsekwentnie zmieniających się z wiekiem około 60% przechodzi z metylowanych w niemetylowane – ulega hipometylacji [9]. W pozostałych 40% obserwuje się natomiast tendencję odwrotną – ulegają one hipermetylacji [9]. Niektóre rejony są w tych zmianach na tyle konsekwentne, że ogłoszone zostały „molekularną kryształową kulą starzenia” [10].
Odkrycie to było jednym z największych osiągnięć Big Data: spośród milionów miejsc metylacji w obrębie naszego DNA udało się zidentyfikować malutki podzbiór, w którym zachodzące z czasem zmiany są na tyle konsekwentne, że pozwalają przewidzieć wiek chronologiczny [10]. Prognozy dokonuje się na podstawie oceny wzorców metylacji w jedynie kilkuset, czy nawet kilkudziesięciu miejscach [11], wyłonionych spośród trzech miliardów liter kodu genetycznego, składających się na genom [12].
Po co nam zegary epigenetyczne?
W ciągu ostatnich kilku lat te tzw. zegary epigenetyczne uznane zostały za najlepszy predyktor wieku chronologicznego, wypierając w tej funkcji długość telomerów [13]. Tylko czy takie narzędzie jest nam w ogóle potrzebne? Jaki sens ma obmyślanie kosztownych, nad wyraz skomplikowanych sposobów na odgadnięcie czyjegoś wieku, skoro można po prostu zapytać [14]? Pierwszym co przychodzi na myśl, jest kontekst kryminalistyczny. To np. pomoc w określeniu wieku niezidentyfikowanej ofiary na podstawie próbki krwi [14]. Na tym jednak potencjał zegarów epigenetycznych się nie kończy, bo oprócz wieku chronologicznego pozwalają one ocenić również wiek biologiczny [13]. Innymi słowy, wiek epigenetyczny lepiej prognozuje, ile zostało nam jeszcze życia niż wiek kalendarzowy [15].
Nie da się ukryć, że brzmi to trochę jak science-fiction: wkłada się próbkę krwi do jakiejś futurystycznej maszyny, która analizuje umiejscowienie chemicznych znaczników we fragmencie DNA i na tej podstawie określa prawdziwy wiek badanego, stanowiący odzwierciedlenie jego dotychczasowych wyborów w zakresie stylu życia [14]. Jeśli badany przeżył jak dotąd 50 lat, a obliczenia maszyny wskazują na wzorzec metylacji charakterystyczny dla 60-latka, mamy do czynienia z „przyspieszeniem wieku epigenetycznego” – wiek na zegarze epigenetycznym jest starszy niż wiek chronologiczny, więc proces starzenia przebiega za szybko [14]. Taki niczego nieświadomy 50-latek myśli sobie, że zostało mu jeszcze jakieś 30 lat życia, ale ponieważ zgodnie z zegarem epigenetycznym jego organizm starzeje się w przyspieszonym tempie, niewykluczone, że lat na Ziemi zostało mu już tylko 20. Każde „nadprogramowe” 5 lat na zegarze epigenetycznym związane jest ze zwiększeniem ryzyka śmierci o 8-15% [11].
Wiek biologiczny a ryzyko chorób
Oprócz przewidywania długości życia (czasu do śmierci) zegary epigenetyczne prognozują też stan zdrowia i podatność na rozwój schorzeń związanych z wiekiem, takich jak zaburzenia funkcji poznawczych, niedołęstwo [16], choroby zapalne stawów, choroba Alzheimera, czy choroba Parkinsona [15]. Jak można się domyślić, w USA tematem od razu zainteresowała się branża ubezpieczeniowa, więc niewykluczone, że wysokość składek będzie wkrótce zależna od wieku epigenetycznego [14].
Na koniec warto jeszcze zaznaczyć, że przyspieszenie wieku epigenetycznego nie jest ostatecznym wyrokiem – tempo starzenia można spowolnić. Możliwe, że w niedalekiej przyszłości do śledzenia postępów w tym zakresie służyć nam będą zegary epigenetyczne. Jeśli wszystko pójdzie zgodnie z planem, będziemy mieli w zanadrzu nową, bez porównania tańszą i szybszą, metodę badania skuteczności potencjalnych interwencji przeciwstarzeniowych [17].
Źródło: nutritionfacts.org
[1] Rando TA, Chang HY. Aging, rejuvenation, and epigenetic reprogramming: resetting the aging clock. Cell. 2012;148(1-2):46-57.[2] Szarc vel Szic K, Declerck K, Vidaković M, Vanden Berghe W. From inflammaging to healthy aging by dietary lifestyle choices: is epigenetics the key to personalized nutrition? Clin Epigenetics. 2015;7(1):33.
[3] Martin GM. Epigenetic drift in aging identical twins. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005;102(30):10413-10414.
[4] Gatz M, Reynolds CA, Fratiglioni L, et al. Role of genes and environments for explaining Alzheimer disease. Arch Gen Psychiatry. 2006;63(2):168-174.
[5] Cook RH, Schneck SA, Clark DB. Twins with Alzheimer’s disease. Arch Neurol. 1981;38(5):300-301.
[6] Fraga MF, Ballestar E, Paz MF, et al. Epigenetic differences arise during the lifetime of monozygotic twins. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005;102(30):10604-10609.
[7] Heyn H, Li N, Ferreira HJ, et al. Distinct DNA methylomes of newborns and centenarians. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012;109(26):10522-10527.
[8] Unnikrishnan A, Hadad N, Masser DR, Jackson J, Freeman WM, Richardson A. Revisiting the genomic hypomethylation hypothesis of aging. Ann N Y Acad Sci. 2018;1418(1):69-79.
[9] Ashapkin VV, Kutueva LI, Vanyushin BF. Epigenetic clock: just a convenient marker or an active driver of aging? Adv Exp Med Biol. 2019;1178:175-206.
[10] Ecker S, Beck S. The epigenetic clock: a molecular crystal ball for human aging? Aging (Albany NY). 2019;11(2):833-835.
[11] Fransquet PD, Wrigglesworth J, Woods RL, Ernst ME, Ryan J. The epigenetic clock as a predictor of disease and mortality risk: a systematic review and meta-analysis. Clin Epigenetics. 2019;11(1):62.
[12] Venter JC, Adams MD, Myers EW, et al. The sequence of the human genome. Science. 2001;291(5507):1304-1351.
[13] Unnikrishnan A, Freeman WM, Jackson J, Wren JD, Porter H, Richardson A. The role of DNA methylation in epigenetics of aging. Pharmacol Ther. 2019;195:172-185.
[14] Mendelson MM. Epigenetic age acceleration: a biological doomsday clock for cardiovascular disease? Circ Genom Precis Med. 2018;11(3):e002089.
[15] Mitteldorf J. A clinical trial using methylation age to evaluate current antiaging practices. Rejuvenation Res. 2019;22(3):201-209.
[16] McCrory C, Fiorito G, Hernandez B, et al. Grimage outperforms other epigenetic clocks in the prediction of age-related clinical phenotypes and all-cause mortality. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2021;76(5):741-749.
[17] Mitteldorf J. An incipient revolution in the testing of anti-aging strategies. Biochemistry (Mosc). 2018;83(12):1517-1523
STRESZCZENIE:
Z wiekiem nasze DNA pozostaje takie samo, ale zmienia się sposób jego odczytu – tym zajmuje się epigenetyka. U bliźniąt jednojajowych, mimo identycznych genów, z czasem rozwijają się różnice w ekspresji genów, co wpływa na ryzyko chorób i tempo starzenia. Niektóre zmiany w metylacji DNA są tak regularne, że pozwalają określić wiek biologiczny z dużą precyzją.
Zegary epigenetyczne mogą wskazać, ile lat zostało nam życia i w jakim stanie zdrowia je spędzimy. Dają też nadzieję na lepsze monitorowanie skuteczności terapii spowalniających starzenie i mogą znaleźć zastosowanie w medycynie, a także w kryminalistyce. Interesujesz się epigenetyką? Zajrzyj do naszego artykułu po więcej ciekawostek.