Głodówka sposobem na dłuższe życie? AMPK jako enzym długowieczności.

Wszystkie artykuły z tej serii:

W swojej książce pt. How Not to Diet dr Michael Greger omówił poparte dowodami naukowymi strategie odchudzające. Jeden z rozdziałów poświęcony został sposobom na zwiększenie aktywności AMPK. Enzym ten pełni w organizmie funkcję swoistego „wskaźnika paliwa”. Występuje zarówno u zwierząt, jak i u roślin, a w obliczu niedoboru energetycznego, zaczyna pracować na wyższych obrotach.

Skąd organizm czerpie energię?

Uniwersalnym nośnikiem energii we wszystkich komórkach jest adenozynotrifosforan, znany powszechnie jako ATP. Przedrostek tri- w „trifosforanie” oznacza „trzy” i odnosi się do trójcyklicznej (trójpierścieniowej) budowy cząsteczki, składającej się z trzech fosforanów, w których magazynowana jest wewnątrzkomórkowa energia.

Rośliny wytwarzają ATP z udziałem światła słonecznego, a zwierzęta – w procesie spalania tłuszczów, węglowodanów i białek. W procesie zużywania energii fosforany są kolejno uwalniane, aż w końcu ATP przechodzi w AMP – adenozynomonofosforan, gdzie mono- oznacza „jeden”. Następnie zachodzi proces odwrotny: ATP jest na nowo syntetyzowane, poprzez przyłączenie dwóch usuniętych fosforanów, i tak w kółko.

Cykl ten zachodzi bezustannie, co oznacza, że każda komórka w organizmach żywych jest jak taka mikroskopijna, samoładująca się bateria. W obecności energii, czy to ze światła słonecznego, czy z jedzenia, AMP „doładowywane” jest fosforanami i tak powstaje ATP. Następnie zgromadzona energia wykorzystywana jest do zasilenia pracy komórki – fosforany są kolejno odłączane i następuje powrót do postaci „jednofosforanowej” – AMP. I tak oto docieramy do głównego tematu naszego dzisiejszego artykułu: AMPK, czyli kinazy białkowej aktywowanej przez AMP.

Do czego organizm potrzebuje AMPK?

Kinaza to rodzaj enzymu. Jaką funkcję pełnić może enzym aktywowany przez AMP? Nagromadzenie AMP oznacza, że komórce kończy się energia. AMPK ma za zadanie nie dopuścić do całkowitego wyczerpania zapasów i w tym celu przestawia organizm z trybu magazynowania tłuszczu na tryb spalania. Z tego właśnie powodu AMPK zasłynęło nie tylko jako „główny czujnik poziomu energii” [1], ale i „kontroler tkanki tłuszczowej” [2]. Oczywistym jest więc, że nie mogło go zabraknąć w How Not to Diet. Poza tym, ze względu na potencjalną rolę AMPK w kontrolowaniu procesu starzenia się organizmu [3], dobroczynny enzym pojawia się też w How Not to Age.

By utrzymać organizm przy życiu, każda z takich komórkowych „baterii” musi być nieustannie w pełni naładowana. Oznacza to, że na każde AMP przypadać musi mniej więcej 100 ATP [4]. W celu zachowania tych proporcji organizm nieustannie moderuje aktywności komórkowe, w ramach których energia jest zużywana i procesy komórkowe, w ramach których energia jest wytwarzana. W czasach obfitości komórki pracować mogą pełną parą. Wszystko zmienia się w obliczu niedostatku, który w przypadku zwierząt oznacza niewystarczającą ilość jedzenia, a w przypadku roślin – niewystarczającą ilość światła [5]. To właśnie wtedy do akcji wkracza AMPK, który przestawia komórki w tryb oszczędzania energii. Organizm zaczyna wówczas korzystać ze swoich zapasów energetycznych, chociażby właśnie poprzez spalanie tkanki tłuszczowej. W razie konieczności komórki mogą wprowadzić też w życie swego rodzaju „program recyklingowy”, zwany autofagią.

Czym jest autofagia?

Termin autofagia pochodzi od greckich słów autos, czyli „samo” i fagein, czyli „jeść” [6]. Dosłownie oznacza więc „samozjadanie”. Jest to proces auto-sprzątania komórki, który polega na rozkładzie fragmentów uszkodzonych, np. nieprawidłowo pofałdowanych białek, zgromadzonych w okresie, gdy pożywienia było pod dostatkiem [7]. Substancje powstałe w wyniku rozpadu wadliwych części składowych komórka wykorzystuje później w roli budulca dla części nowych [7]. Za jednym zamachem przeprowadzona zostaje zatem akcja ratunkowa i kontrola jakości. Komórka pozyskuje surowce wtórne w obliczu ograniczonej dostępności surowców pierwotnych i jednocześnie pozbywa się niepotrzebnych odpadów, których nagromadzenie sprzyja przedwczesnemu starzeniu się organizmu [7]. Za przetwarzanie tych odpadów odpowiada część komórki zwana lizosomem, którą autorzy artykułu z 2018 r. [8] określili mianem „szefa operacji”, który działa pod przykrywką, w roli „woźnego”.

Czy AMPK wydłuża życie?

Jako aktywator autofagii AMPK coraz powszechniej uznawany jest za enzym sprzyjający długowieczności [9]. Inicjuje w końcu proces, który umożliwia komórkom pozbycie się nagromadzonych odpadów, zapoczątkowując tym samym coś w rodzaju komórkowego „resetu” [10].

W określeniu roli danego mechanizmu w procesie starzenia naukowcy kierują się następującymi trzema pytaniami [11]:

Czy ten mechanizm nasila się z wiekiem?
Czy w wyniku jego nasilenia proces starzenia zaczyna postępować szybciej?
Czy stłumienie tego mechanizmu spowalnia proces starzenia i tym samym wydłuża życie?

Jednym z mechanizmów, który spełnia wszystkie te kryteria, jest zależne od wieku osłabienie aktywności AMPK. Wraz z biegiem lat w ludzkim organizmie obserwuje się spadek poziomu tego enzymu, a jego aktywacja przebiega coraz mniej sprawnie [9]. Pogłębienie tych zmian skutkuje przyspieszeniem procesu starzenia (tak przynajmniej dzieje się w sercach myszy) [12]. Z drugiej strony ich odwrócenie, poprzez wzmocnienie funkcji AMPK, u organizmów modelowych przekłada się na wydłużenie życia [11], i to w całkiem znaczącym stopniu, bo nawet o 38% [13]. Ten rekordowy wynik odnotowano w badaniu na mikroskopijnych nicieniach o nazwie C. elegans [13].

U wszystkich organizmów żywych, niezależnie od ich umiejscowienia na ewolucyjnym drzewie życia, długotrwałe ograniczenie pożywienia może być jednym z niezawodnych sposobów na długowieczność [14]. Wśród mechanizmów leżących u podłoża tego działania wyróżnia się właśnie aktywację AMPK [15]. To jednak nie koniec rozważań w tym zakresie, bo eksperymenty nad wzmocnieniem funkcji AMPK doprowadziły naukowców do pewnego zaskakującego odkrycia. Okazało się, że badane zwierzęta żyły dłużej, nawet gdy mogły jeść ad libitum, czyli bez ograniczeń [10]. Oznacza to, że czynniki aktywujące AMPK są w stanie poniekąd „nabrać” organizm, umożliwiając mu uruchomienie dobroczynnego trybu auto-sprzątania, bez konieczności przechodzenia przez męki głodówki [16]. Z uwagi na te właściwości aktywatory AMPK nazywane są mimetykami (naśladowcami) restrykcji kalorycznej [17]. Nic dziwnego, że AMPK uznane zostało za obiecujący cel dla leków na długowieczność [18]. Dobra wiadomość jest taka, że aby wzmocnić funkcję AMPK, nie trzeba uciekać się do głodówki. Sposób alternatywny poznamy w następnym artykule.

Źródło: nutritionfacts.org

[1] López M. EJE PRIZE 2017: Hypothalamic AMPK: a golden target against obesity? Eur J Endocrinol. 2017;176(5):R235-R246.
[2] Steinberg GR, Macaulay SL, Febbraio MA, Kemp BE. AMP-activated protein kinase–the fat controller of the energy railroad. Can J Physiol Pharmacol. 2006;84(7):655-665.
[3] Salminen A, Kaarniranta K. AMP-activated protein kinase (Ampk) controls the aging process via an integrated signaling network. Ageing Res Rev. 2012;11(2):230-241.
[4] Hardie DG. Keeping the home fires burning: AMP-activated protein kinase. J R Soc Interface. 2018;15(138):20170774.
[5] Vazirian M, Nabavi SM, Jafari S, Manayi A. Natural activators of adenosine 5’-monophosphate (Amp)-activated protein kinase (Ampk) and their pharmacological activities. Food Chem Toxicol. 2018;122:69-79.
[6] Pietrocola F, Bravo-San Pedro JM. Targeting autophagy to counteract obesity-associated oxidative stress. Antioxidants (Basel). 2021;10(1):102.
[7] Dantuma NP, Hoppe T, Herzog LK. The price of longevity. Aging (Albany NY). 2020;12(22):22350-22351.
[8] Mani K, Javaheri A, Diwan A. Lysosomes mediate benefits of intermittent fasting in cardiometabolic disease: the janitor is the undercover boss. Compr Physiol. 2018;8(4):1639-1667.
[9] Jiang S, Li T, Yang Z, et al. AMPK orchestrates an elaborate cascade protecting tissue from fibrosis and aging. Ageing Res Rev. 2017;38:18-27.
[10] Burkewitz K, Weir HJM, Mair WB. Ampk as a pro-longevity target. Exp Suppl. 2016;107:227-256.
[11] Ruiz R, Pérez-Villegas EM, Manuel Carrión Á. Ampk function in aging process. Curr Drug Targets. 2016;17(8):932-941.
[12] Wang S, Kandadi MR, Ren J. Double knockout of Akt2 and AMPK predisposes cardiac aging without affecting lifespan: Role of autophagy and mitophagy. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2019;1865(7):1865-1875.
[13] Mair W, Morantte I, Rodrigues APC, et al. Lifespan extension induced by AMPK and calcineurin is mediated by CRTC-1 and CREB. Nature. 2011;470(7334):404-408.
[14] Sokolov SS, Severin FF. Manipulating cellular energetics to slow aging of tissues and organs. Biochemistry (Mosc). 2020;85(6):651-659.
[15] Wierman MB, Maqani N, Strickler E, Li M, Smith JS. Caloric restriction extends yeast chronological life span by optimizing the snf1 (Ampk) signaling pathway. Mol Cell Biol. 2017;37(13):e00562-16.
[16] Ingram DK, Roth GS. Calorie restriction mimetics: can you have your cake and eat it, too? Ageing Res Rev. 2015;20:46-62.
[17] Hofer SJ, Davinelli S, Bergmann M, Scapagnini G, Madeo F. Caloric restriction mimetics in nutrition and clinical trials. Front Nutr. 2021;8:717343.
[18] Burkewitz K, Zhang Y, Mair WB. AMPK at the nexus of energetics and aging. Cell Metab. 2014;20(1):10-25.

STRESZCZENIE

Czy chciałbyś żyć dłużej i zdrowiej? Okazuje się, że ważną rolę w tym procesie może odgrywać enzym AMPK – Twój wewnętrzny „wskaźnik paliwa”. Gdy organizmowi zaczyna brakować energii, AMPK wkracza do akcji, przełączając go w tryb spalania tłuszczu zamiast jego magazynowania. Ale to nie wszystko!

AMPK aktywuje także autofagię – proces komórkowego „sprzątania”, w którym uszkodzone białka i inne odpady są rozkładane i wykorzystywane do budowy nowych, zdrowych struktur. To jak naturalny detoks dla Twoich komórek, który pomaga opóźnić starzenie.

Niestety, z wiekiem poziom AMPK spada, co może przyspieszać proces starzenia. Na szczęście można go ponownie pobudzić – i wcale nie trzeba do tego drastycznych głodówek! Chcesz dowiedzieć się więcej? Zerknij więc do naszego artykułu!

Tags:

Głodówka sposobem na dłuższe życie? AMPK jako enzym długowieczności.