Spośród działań niepożądanych leków z grupy agonistów GLP-1 najpowszechniejsze są dolegliwości żołądkowo-jelitowe, w tym nudności, wymioty, biegunka i zaparcia [1], a także nadmierna utrata beztłuszczowej masy mięśniowej oraz problemy z pęcherzykiem żółciowym [1]. Wśród skutków ubocznych, które występują rzadziej wymienić można zapalenie trzustki, niewydolność nerek i raka tarczycy [1]. Kwestię nowotworu tarczycy omówiliśmy w ostatnim artykule. Problemy z nerkami mogą wynikać, w dużej mierze, z odwodnienia wskutek wspomnianych już dolegliwości żołądkowo-jelitowych, a więc wymiotów czy biegunek [2]. A co z zapaleniem trzustki?

Analiza rejestru leków przyjmowanych przez 16 milionów Amerykanów wykazała, że, w porównaniu z lekami odchudzającymi starszej klasy, preparaty z grupy GLP-1 wiążą się z dziewięciokrotnie częstszym występowaniem zapalenia trzustki oraz czterokrotnie wyższym ryzykiem niedrożności jelit [3].

Pamiętajmy, że GLP-1 spowalnia pracę przewodu pokarmowego [4], co z jednej strony powoduje nieprzyjemne skutki uboczne, typu nudności i wymioty [5], ale z drugiej strony pozwala osiągnąć pożądane efekty leczenia [6]. Sprawia bowiem, że pacjenci dłużej czują się syci, dzięki czemu tracą na wadze [6]. Zdarza się jednak, że praca jelit spowalnia aż za bardzo, co może prowadzić do zatoru mogącego wymagać pilnej interwencji chirurgicznej. Na szczęście jest to zjawisko niezwykle rzadkie [7]. Wskaźnik NNH (number needed to harm) po roku stosowania wynosi 1223 [7], co oznacza, że ponad 1000 osób musiałoby przyjmować lek przez rok, aby wystąpił jeden dodatkowy przypadek niedrożności jelit. Zatem nawet po 10 latach leczenia skumulowane ryzyko wynosiłoby mniej niż 1%.

A co z ryzykiem zapalenia trzustki? Dziewięciokrotny wzrost [3] brzmi już naprawdę poważnie. Hormony trawienne, takie jak GLP-1, mają bardzo szeroki zakres oddziaływania [8]. Przekłada się to na różnorodne efekty [8], które akurat w przypadku trzustki są niestety szkodliwe. Receptory GLP-1 występują licznie w całej trzustce [9]. W badaniach na szczurach wykazano, że w odpowiedzi na terapię lekami naśladującymi GLP-1 komórki tego narządu namnażają się, powodując obrzęk i potencjalnie uciskając przewody trzustkowe, co prowadzi do rozwoju stanu zapalnego [9]. Wyniki te znalazły później potwierdzenie w badaniach na ludziach, które sugerują, że leki GLP-1 mogą zwiększać ryzyko zapalenia trzustki nawet sześciokrotnie [10]. W obliczu tych odkryć niektórzy badacze doszli do wniosku, że ogół dowodów wskazuje na związek między stosowaniem leków z grupy agonistów GLP-1 a ostrym zapaleniem trzustki [9].

GLP-1 a rak trzustki: cichy stan zapalny

Jednak w przypadku trzustki głównym powodem do niepokoju nie jest ostre zapalenie tylko subkliniczny (czyli bezobjawowy) stan zapalny [11]. Wiadomo bowiem, że przewlekłe zapalenie predysponuje do rozwoju raka trzustki [9] – jednego z najbardziej śmiertelnych rodzajów nowotworów [12]. We wspomnianych już badaniach na szczurach u części osobników poddanych działaniu leków GLP-1 zaobserwowano potencjalnie przednowotworowe zmiany w trzustce [9]. Istnieje obawa, że stymulując podziały komórkowe, GLP-1 może przyspieszać przekształcanie się zmian przednowotworowych w pełnoobjawowego raka [9].

W tym miejscu warto przypomnieć, że leki z grupy agonistów GLP-1 wzorowano na związku chemicznym odkrytym w ślinie helodermy arizońskiej [13]. Dlaczego tak właściwie drapieżna jaszczurka miałaby wytwarzać taką nietrującą substancję? Odpowiedź tkwi w jej biologii – jest to gatunek pustynny, który potrafi przetrwać tygodnie, a nawet miesiące bez jedzenia [8]. W okresach głodu oszczędza energię, kurcząc swój przewód pokarmowy, w tym trzustkę [8]. Natomiast kiedy w końcu udaje jej się coś zjeść, potrzebuje mechanizmu umożliwiającego błyskawiczną regenerację i namnażanie tkanek [8].

Ukryte dane: co ujawnił British Medical Journal

W ramach śledztwa przeprowadzonego przez British Medical Journal przeanalizowano tysiące stron dokumentów, uzyskanych na podstawie wniosków o dostęp do informacji publicznej [13]. Ujawniono tym samym niepublikowane dane z badań na zwierzętach i ludziach, które wskazują na patologiczne zmiany w trzustce [13]. Odkryto również próby tłumienia debaty naukowej przez firmy farmaceutyczne [13], poprzez zatajanie przed opinią publiczną istotnych danych w zakresie bezpieczeństwa [14].

Dlaczego firmy tak opieszale reagują na to zagrożenie? W celu wyjaśnienia tego zjawiska posłużymy się „paradygmatem trzech małp”, który w tym konkretnym przypadku działa następująco: firmy są prawnie odpowiedzialne za monitorowanie bezpieczeństwa swoich produktów, ale nie mogą odpowiadać za rozwiązywanie problemów, jeśli te oficjalnie nie istnieją [11]. Obawy, które można wiarygodnie podważyć lub którym można zaprzeczyć nie niosą za sobą odpowiedzialności prawnej, podczas gdy te, które zostaną potraktowane poważnie, otwierają drogę do pozwów sądowych [11]. W ten sposób powierzanie firmom nadzoru nad bezpieczeństwem ich własnych produktów stwarza im najsilniejszą możliwą zachętę do zaniedbywania tego obowiązku – co jest klasycznym przykładem prawa niezamierzonych konsekwencji [11]. Trzy małpy, które nic nie słyszą, nic nie widzą i nic nie mówią, zadomowiły się w samym sercu systemu mającego za zadanie ochronę społeczeństwa [11].

Jak napisał profesor medycyny z Mayo Clinic, „Po głębszym namyśle większość pacjentów i lekarzy może zdecydować się na unikanie leków GLP-1 lub przynajmniej na unikanie stosowania ich przez dłuższy czas” [15]. Słowa te padły jeszcze przed publikacją badania z 2013 r. [16], którego znaczenie dla naszego stanu wiedzy w tym zakresie było absolutnie kluczowe. Naukowcy przebadali tutaj (nadające się do przeszczepu) trzustki pobrane od ofiar wypadków, które przyjmowały leki GLP-1 przez co najmniej rok przed śmiercią [16]. W każdym z analizowanych narządów stwierdzono pewnego rodzaju nieprawidłowości: czy to wyraźne powiększenie, dysplazję, czy nawet pojedyncze, niewielkie guzy [16].

Odkryć tych dokonano jednak ponad dekadę temu. W jakim punkcie jesteśmy teraz? Nadal nie jest jasne, czy stosowanie leków GLP-1 wiąże się ze zwiększonym ryzykiem raka trzustki [17]. Aby wykluczyć taki wzrost ryzyka, należałoby przeprowadzić badania na ogromną skalę, a jeśli do czasu ich publikacji obowiązujące zasady nie ulegną radykalnej zmianie, większość danych pozostanie ukryta przed niezależną kontrolą [13]. Cytując jednego z badaczy bezpieczeństwa leków z Uniwersytetu Johnsa Hopkinsa, „Zasadnicze pytanie brzmi: kto będzie ponosił ciężar upływającego czasu, dopóki te spory nie zostaną rozstrzygnięte?” [18].

Na podstawie danych z systemu zgłaszania działań niepożądanych (FAERS) amerykańskiej Agencji Żywności i Leków, z lekami z grupy agonistów GLP-1 powiązano tysiące przypadków raka trzustki [19]. Należy jednak pamiętać, że bazy danych opierające się na dobrowolnych zgłoszeniach są obarczone ryzykiem błędu w raportowaniu (stronniczości zgłoszeń) [13].

Przypomina to sytuację z bazą VAERS (system zgłaszania niepożądanych odczynów poszczepiennych) prowadzoną przez Amerykańskie Centrum Kontroli i Prewencji Chorób (CDC) [20]. W czasie pandemii COVID-19 zaobserwowano, że im więcej w danym stanie było wyborców Partii Republikańskiej, tym częściej tamtejsi pacjenci i lekarze zgłaszali skutki uboczne szczepionek [20]. Być może podobny mechanizm stronniczości występuje wśród osób zgłaszających przypadki raka trzustki do FDA? Tak czy inaczej, jeśli istnieje choćby cień szansy, że pewne leki mogą wpływać na rozwój i postęp choroby nowotworowej, ryzyka tego nie należy lekceważyć [21].

Czy leki GLP-1 obniżają ryzyko raka?

Z tym że podstawą profilaktyki raka jest przecież unikanie nadwagi. W 2023 r. opublikowano badanie obejmujące 2,6 miliona dorosłych Katalończyków [22]. Wykazano tutaj, że im dłużej dana osoba zmaga się z nadwagą lub otyłością, tym wyższe jest jej ryzyko zachorowania na 18 różnych rodzajów nowotworów [22]. Nasuwa się wobec tego pytanie: czy przy założeniu wystarczającej utraty wagi leki z grupy agonistów GLP-1 mogą obniżać ogólne ryzyko zachorowania na raka [23]? Metaanaliza badań nad chirurgią bariatryczną wykazała, że wywołany operacją spadek masy ciała jest na tyle znaczący, że pozwala w istotnym stopniu obniżyć ryzyko rozwoju raka, a ryzyko zgonu w wyniku nowotworu redukuje niemal o połowę [24]. Badanie z 2023 r. [23] pokazało, że powszechne stosowanie nowej generacji leków odchudzających w ciągu najbliższych 25 lat mogłoby zapobiec 1,3% przypadków raka. Dane dotyczące nowotworów wyglądają więc obiecująco. A co z pozostałymi schorzeniami? Czy korzyści sercowo-naczyniowe wynikające ze znacznej utraty wagi same w sobie nie powinny przypadkiem przewyższać wszelkich potencjalnych zagrożeń [25]? Tym właśnie zagadnieniem zajmiemy się w kolejnym artykule: czy korzyści przeważają nad ryzykiem?

Źródło: NutritionFacts.org

Bibliografia:
[1] As Ozempic’s Popularity Soars, Here’s What to Know About Semaglutide and Weight Loss – PubMed
[2] Acute Kidney Injury Associated With Semaglutide – PubMed
[3] Risk of Gastrointestinal Adverse Events Associated With Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists for Weight Loss – PubMed
[4] The expanding incretin universe: from basic biology to clinical translation – PubMed
[5] Milestones in the journey towards addressing obesity; Past trials and triumphs, recent breakthroughs, and an exciting future in the era of emerging effective medical therapies and integration of effective medical therapies with metabolic surgery – PubMed
[6] Are GLP-1R agonists the long-sought-after panacea for obesity? – PubMed
[7] Incretin-Based Drugs and Risk of Intestinal Obstruction Among Patients With Type 2 Diabetes – PubMed
[8] Incretin therapy: should adverse consequences have been anticipated? – PubMed
[9] A critical analysis of the clinical use of incretin-based therapies: Are the GLP-1 therapies safe? – PubMed
[10] Pancreatitis, pancreatic, and thyroid cancer with glucagon-like peptide-1-based therapies – PubMed
[11] GLP-1 based agents and acute pancreatitis : drug safety falls victim to the three monkey paradigm – PubMed
[12] Biochemical diagnostics of pancreatic cancer – Present and future – PubMed
[13] Secrecy does not serve us well | The BMJ
[14] Investigations editor’s reply to Holt and to Barnett and O’Hare – PubMed
[15] Helping patients make sense of the risks of taking GLP-1 agonists – PubMed
[16] Marked expansion of exocrine and endocrine pancreas with incretin therapy in humans with increased exocrine pancreas dysplasia and the potential for glucagon-producing neuroendocrine tumors – PubMed
[17] A systematic review and meta-analysis of observational studies of the association between the use of incretin-based therapies and the risk of pancreatic cancer – PubMed
[18] Has pancreatic damage from glucagon suppressing diabetes drugs been underplayed? – PubMed
[19] Glucagon-like peptide 1 receptor agonists and the potential risk of pancreatic carcinoma: a pharmacovigilance study using the FDA Adverse Event Reporting System and literature visualization analysis – PubMed
[20] Reports of COVID-19 Vaccine Adverse Events in Predominantly Republican vs Democratic States – PubMed
[21] Incretin-based therapies in the treatment of type 2 diabetes–more than meets the eye? – PubMed
[22] Longitudinal body mass index and cancer risk: a cohort study of 2.6 million Catalan adults | Nature Communications
[23] Next Generation Weight Loss Drugs for the Prevention of Cancer? – PubMed
[24] Systematic Review and Meta-Analysis of the Impact of Bariatric Surgery on Future Cancer Risk – PubMed
[25] The potential risks of pancreatitis and pancreatic cancer with GLP-1-based therapies are far outweighed by the proven and potential (cardiovascular) benefits – PubMed

The post Leki GLP-1 a rak trzustki – co mówią badania? first appeared on Akademia Siła Roślin.

Artykuł Leki GLP-1 a rak trzustki – co mówią badania? pochodzi z serwisu Akademia Siła Roślin.

Leki odchudzające z grupy agonistów GLP-1 – na ile są bezpieczne [1]? Według organów regulacyjnych powodem do obaw może być potencjalne ryzyko wystąpienia ostrego zapalenia trzustki, raka tarczycy oraz niewydolności nerek [2]. Informacje o tych zagrożeniach zamieszczane są na ulotce dołączanej do każdego opakowania leku trafiającego do rąk pacjenta. W przypadku wysokodawkowego semaglutydu, który jako lek odchudzający sprzedawany jest pod nazwą Wegovy, w sekcji ostrzeżeń wymienia się: guzy tarczycy, ostre zapalenie trzustki, ostre choroby pęcherzyka żółciowego, zwiększone ryzyko hipoglikemii (niskiego poziomu cukru we krwi) u osób przyjmujących leki obniżające poziom glukozy, ostre uszkodzenie nerek, reakcje alergiczne, pogorszenie chorób oczu u pacjentów z cukrzycą typu 2, wzrost tętna wymagający monitorowania oraz myśli i zachowania samobójcze [3]. Drugim najpowszechniej stosowanym lekiem odchudzającym z grupy agonistów GLP-1 jest tirzepatyd (sprzedawany jako Zepbound). Ostrzeżenia na ulotce tego preparatu brzmią niemalże słowo w słowo identycznie co te dotyczące semaglutydu [4].

Co badania mówią o ryzyku samobójstw?

Co na temat tych zagrożeń mówią nam badania? Najbardziej optymistyczne wieści mamy w temacie samobójstw. Możliwość wystąpienia niepożądanych zdarzeń psychiatrycznych po zażyciu leków GLP-1 jest biologicznie prawdopodobna, ponieważ receptory GLP-1 są rozmieszczone w całym ośrodkowym układzie nerwowym, w tym w mózgu [5]. Mimo tego metaanaliza randomizowanych badań kontrolowanych nie wykazała żadnego szkodliwego wpływu tych leków na zdrowie psychiczne, w tym na ryzyko samobójstw [5]. Prawdą jest, że analiza ta obejmowała tylko badania opublikowane do końca 2023 roku i dotyczyła wyłącznie prób klinicznych, z których zazwyczaj wyklucza się osoby z chorobami psychicznymi [5]. Jednak na wyraźny wzrost ryzyka nie wskazują również dane nowsze, pochodzące z amerykańskich rejestrów medycznych, a więc dotyczące pacjentów żyjących w warunkach rzeczywistych, nie w kontekście ściśle kontrolowanych badań klinicznych [6]. Mało tego, jedno z badań nad semaglutydem pokazało, że lek ten wręcz obniża ryzyko wystąpienia myśli samobójczych, co dotyczy zarówno pierwszych epizodów, jak i nawrotów [7]. W porównaniu ze starszymi, mniej skutecznymi lekami odchudzającymi semaglutyd redukuje częstotliwość myśli samobójczych o ponad połowę [7]. W sumie nic dziwnego – lek, który redukuje masę ciała i zmniejsza brzemię otyłości, tak na logikę, powinien też poprawiać nastrój [5].

Rak tarczycy a leki GLP-1: ile wynosi ryzyko?

Przejdźmy teraz do nowotworów. Zarówno Wegovy (wysokodawkowy semaglutyd), jak i Zepbound (tirzepatyd) opatrzone są zapisaną w czarnej ramce informacją dotyczącą ryzyka raka tarczycy [3], [4]. Tzw. black box warnings to najsurowsze ostrzeżenie stosowane przez amerykańską Agencję Żywności i Leków (FDA), informujące o niebezpieczeństwach potencjalnie zagrażających życiu. W badaniach na gryzoniach wykazano, że przy ekspozycji klinicznie istotnej (czyli w dawkach odpowiadających tym, które przepisuje się ludziom) leki te prowadzą do rozwoju guzów tarczycy, zależnych od dawki i czasu stosowania [4]. A co z ryzykiem u ludzi? Istnieją podejrzenia, że w organizmie człowieka leki te mogą wywoływać raka rdzeniastego tarczycy, wywodzącego się z komórek C tarczycy [4]. Choć na chwilę obecną nie mamy jeszcze pewności, na wszelki wypadek preparatów tych nie należy przepisywać osobom z grupy wysokiego ryzyka, a więc na przykład tym, które przeszły raka tarczycy w przeszłości albo miały przypadki tej choroby w rodzinie [4]. Warto jednak zauważyć, że badane szczury zachorowały, mimo że do żadnej z tych grup szczególnie narażonych raczej nie należały.

Lekarze powinni informować pacjentów o konieczności monitorowania sygnałów ze strony organizmu, pod kątem potencjalnych objawów raka tarczycy, takich jak guzek lub obrzęk szyi, trudności w połykaniu, duszności czy uporczywa chrypka [4].

A co z profilaktycznym USG szyi? Wydawałoby się, że powinien to być dobry sposób na sprawdzenie, czy pod wpływem leków rozwijają się guzy. Niestety jak na razie nie przeprowadzono w tym zakresie odpowiednich badań, toteż USG uznawane jest za narzędzie o niepewnej wartości [4].

Jeśli chodzi o badania nad lekami GLP-1 w kontekście ryzyka raka tarczycy u ludzi, pierwsze niepokojące wyniki opublikowano w 2023 roku [8]. U osób stosujących te preparaty naukowcy stwierdzili zwiększone ryzyko wystąpienia nowotworów tarczycy ogółem oraz konkretnie raka rdzeniastego, zwłaszcza po kilku latach terapii [8]. W komentarzu do badania postawiono pytanie: „Powinniśmy już zacząć się bać?” [9]. Być może to jedno badanie to tylko przypadek? Niestety nie. W przeglądzie systematycznym i metaanalizie z 2024 r. zestawiono ze sobą wszystkie randomizowane badania kontrolowane w tym zakresie i ponownie wykazano istotny wzrost ogólnego ryzyka raka tarczycy – szanse na zachorowanie były wyższe o około 52% [10]. Brzmi groźnie, dopóki nie uświadomimy sobie, jak niskie jest w tym przypadku ryzyko wyjściowe.

Częstość występowania raka tarczycy w grupach placebo wynosiła 0,285 przypadków na 1000 pacjentolat [10]. Oznacza to, że w ciągu 10 lat spodziewalibyśmy się zachorowania u zaledwie 3 osób na 1000. Nawet jeśli zwiększymy to ryzyko o 50%, wciąż mówimy raptem o około 4 osobach na 1000 w ciągu 10 lat (w porównaniu do 3 w populacji nie przyjmującej leków) [10]. Wobec tego 5-letni wskaźnik NNH (number needed to harm – liczba pacjentów, których trzeba poddać terapii, by wystąpiło jedno niekorzystne zdarzenie) wynosi w tym przypadku 1349 [10]. Oznacza to, że nawet jeśli istnieje tu rzeczywisty związek przyczynowo-skutkowy, aby wywołać jeden dodatkowy przypadek raka tarczycy, trzeba by leczyć 1349 osób przez 5 lat.

A co z tymi nielicznymi pechowcami, u których dochodzi do rozwoju choroby? Dobra wiadomość jest taka, że jest to nowotwór o stosunkowo łagodnym przebiegu [11]. Pięcioletni względny wskaźnik przeżycia, czyli prawdopodobieństwo, że po diagnozie pacjent przeżyje pięć lat (względnie do osób zdrowych) wynosi 98,4%.

Rak trzustki: następne ryzyko do sprawdzenia

No dobrze, a co z ryzykiem raka trzustki [12]? W tym przypadku pięcioletni względny wskaźnik przeżycia wynosi zaledwie 12,8% [13]. Na przykładzie tych dwóch nowotworów widać wyraźną różnicę między zachorowalnością a śmiertelnością. Rak tarczycy jest diagnozowany u wielu osób, ale niewiele z nich umiera (Wykres 1) [11], podczas gdy rak trzustki zabija niemal każdego, kto na niego zachoruje (Wykres 2) [13]. Czy leki z grupy agonistów GLP-1 powodują raka trzustki? Przekonamy się w kolejnym artykule.

Źródło: NutritionFacts.org

Bibliografia:
[1] Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists-How Safe Are They? – PubMed
[2] A critical analysis of the clinical use of incretin-based therapies: Are the GLP-1 therapies safe? – PubMed
[3] WEGOVY (semaglutide) injection, for subcutaneous use. US FDA. Jun 2021.
[4] ZEPBOUND™ (tirzepatide) Injection, for subcutaneous use. US FDA. Nov 2023.
[5] Glucagon-like peptide-1 receptor agonists and mental health: A meta-analysis of randomized controlled trials – PubMed
[6] Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists and Risk for Suicidal Ideation and Behaviors in U.S. Older Adults With Type 2 Diabetes : A Target Trial Emulation Study – PubMed
[7] Association of semaglutide with risk of suicidal ideation in a real-world cohort | Nature Medicine
[8] GLP-1 Receptor Agonists and the Risk of Thyroid Cancer – PubMed
[9] Glucagon-like peptide 1 receptor agonists and thyroid cancer: is it the time to be concerned? – PubMed
[10] Glucagon-like peptide-1 receptor agonists and risk of thyroid cancer: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials – PubMed
[11] Thyroid Cancer — Cancer Stat Facts
[12] Glucagon-Like Peptide 1-Based Therapies and Risk of Pancreatic Cancer in Patients With Diabetes and Obesity – PubMed
[13] Pancreatic Cancer — Cancer Stat Facts

The post Leki odchudzające GLP-1: czy są bezpieczne? first appeared on Akademia Siła Roślin.

Artykuł Leki odchudzające GLP-1: czy są bezpieczne? pochodzi z serwisu Akademia Siła Roślin.