Post w leczeniu łączonym z chemio- i radioterapią
Wstęp: Jakiś czas temu opublikowaliśmy dwa artykuły na temat ogólnej skuteczności chemioterapii (Czy chemioterapia jest tak naprawdę skuteczna?, W jakim stopniu chemioterapia przyczynia się do poprawy przeżywalności?). A co jeśli leczenie nowotworu uzupełnić dodatkowo postem? Jest to drugi z serii czterech artykułów, w których postaramy się odpowiedzieć właśnie na to pytanie. Zapraszamy do lektury.
Wszystkie artykuły z tej serii:
- Post w leczeniu nowotworów: a co z kacheksją?
- Post w leczeniu łączonym z chemio- i radioterapią
- Post w leczeniu łączonym z chemioterapią ‒ co na to badania kliniczne?
- Dieta naśladująca post w leczeniu łączonym z chemioterapią
Od 50 lat chemioterapia stanowi podstawową metodę leczenia wielu rodzajów nowotworów. Jej sposób działania opiera się w dużej mierze na niszczeniu komórek rakowych ‒ nasilając produkcję wolnych rodników, wywołuje uszkodzenia DNA komórek nowotworowych [1]. Na początku uważano, że leki stosowane w chemioterapii szkodzą tylko komórkom raka [1]. Obecnie wiemy już jednak, że poważnych uszkodzeń doznają też komórki zdrowe. Prowadzi to do wystąpienia skutków ubocznych, wymagających obniżenia stosowanej dawki [1]. Działania niepożądane obejmują zahamowanie czynności szpiku kostnego i układu odpornościowego, zmęczenie, wymioty, biegunkę, a w skrajnych przypadkach również śmierć [1]. A nawet jeśli pacjentowi uda się przeżyć, uszkodzenia DNA zdrowych komórek w przyszłości mogą prowadzić do rozwoju kolejnych nowotworów [2]. Istnieją, co prawda leki, które mają chronić zdrowe komórki i łagodzić skutki uboczne, umożliwiając stosowanie chemioterapii w większych dawkach [1]. W badaniach nie wykazano jednak, by te preparaty przekładały się na zwiększenie przeżycia [1]. Niewykluczone zatem, że chronią również komórki rakowe [1]. A jak z ochroną zdrowych komórek podczas leczenia nowotworu poradzi sobie post?
Nie zdajemy sobie sprawy, jak istotna może być rola postu w profilaktyce i leczeniu nowotworów [3]. Krótkotrwały post przeprowadzony tuż przed chemioterapią oraz natychmiast po jej zakończeniu może łagodzić skutki uboczne leczenia i jednocześnie zwiększać wrażliwość raka na działanie zastosowanych leków [3]. W obliczu braku pożywienia zdrowe komórki przechodzą z trybu wzrostu w tryb autonaprawy [4]. Komórki rakowe natomiast są do takiej zmiany niezdolne [4]. W końcu komórkami rakowymi stały się w wyniku mutacji nastawionych właśnie na niepohamowany wzrost [4]. Ta niezdolność do adaptacji w sytuacji braku pożywienia dla wielu rodzajów komórek nowotworowych może stanowić istotną piętę achillesową [5].
Dzięki tym różnicom w odpowiedzi na krótkotrwały post, na działanie chemioterapii bardziej podatne są komórki rakowe, które giną w wyniku spowodowanych leczeniem uszkodzeń DNA, podczas gdy komórki zdrowe, potencjalnie, pozostają nietknięte [4]. Krótkotrwały post może zatem chronić zdrowe komórki przed toksycznym działaniem chemioterapii, przy jednoczesnym zwiększaniu wrażliwości komórek nowotworowych [4]. Tak przynajmniej wygląda teoria. Jak sprawdzi się w praktyce?
Inhibitory kinaz tyrozynowych to grupa leków stosowanych w chemioterapii, które stanowią obecnie podstawę leczenia wielu rodzajów nowotworów [5]. Zobaczmy więc je w akcji. Poniższe zdjęcia przedstawiają szalki Petriego wypełnione komórkami nowotworowymi zabarwionymi na różowo [5]. Mamy tu komórki dwóch rodzajów raka płuc (HCC827, H3122) i jednego rodzaju raka jelita grubego (HCT116) [5]. Na szalkach po lewej stronie widzimy stan sprzed eksperymentu (CTR), a po prawej ‒ po poddaniu komórek działaniu leków stosowanych w chemioterapii: erlotynibu (erl), gefitynibu (gef), kryzotynibu (criz) i regorafenibu (reg) [5]. Mniej koloru różowego oznacza mniej komórek nowotworowych. Jak widzimy, leki zabiły część komórek, ale to jeszcze nie koniec.
Jeśli przed zastosowaniem chemioterapii komórki nowotworowe poddać 24-godzinnej głodówce, działanie leków staje się jeszcze bardziej skuteczne, co widoczne jest na poniższych zdjęciach [5]. Duża część komórek zginęła w wyniku samego postu, zanim jeszcze naukowcy zdążyli poddać je działaniu leków [5]. Badanie podsumowano stwierdzeniem, że 24-godzinny post zwiększa efektywność inhibitorów kinaz tyrozynowych, stosowanych powszechnie w leczeniu guzów litych [5]. Tylko że mowa tu o działaniu na szalce Petriego.
Podobne wyniki odnotowano w przypadku raka piersi i leku o nazwie doksorubicyna [6]. Rezultaty przedstawiono na poniższym wykresie [6]. Jak widzimy, jeśli wzrostu raka piersi nie zahamuje się żadnym leczeniem, w niecały tydzień liczba komórek nowotworowych wzrasta ze 150 000 do 800 000 (linia niebieska). Sama chemioterapia zdołała zabić około 200 000 komórek rakowych (linia zielona) [6]. Wystarczyło jednak, aby te komórki przez 48 godzin przegłodzić, a nowotwór nie miał już z lekiem najmniejszych szans (linia fioletowa) [6]. Co ciekawe, wzrost raka można powstrzymać nawet samym krótkotrwałym postem (linia brązowa) [6]. W wyniku głodówki pacjenci mają większe szanse na dwa razy lepsze efekty, przy zastosowaniu dwa razy mniejszej dawki [7]. Jest to szczególnie istotne w przypadku leku tak toksycznego jak doksorubicyna, który w dużych dawkach powoduje niewydolność serca u co trzeciego pacjenta [8]. Tylko że, ponownie, są to wszystko wyniki badań in vitro, przeprowadzonych na szalkach Petriego.
Następnie naukowcy przeszli do badań na myszach i również wykazali, że post wpływa na leczenie nowotworów podwójnie korzystnie: chemioterapia staje się mniej toksyczna i jednocześnie bardziej skuteczna [4]. A efekty są naprawdę znaczące. Przetestowana dawka chemioterapii w ciągu tygodnia zabiła 100% badanych myszy [9]. Wystarczyło jednak poddać zwierzęta tygodniowej głodówce i tym razem 100% myszy taką samą dawkę leku już przeżyło [9]. No dobrze, to omówiliśmy już kwestię toksyczności, a co ze skutecznością? Na poniższym wykresie [7] widzimy wzrost guza bez chemioterapii (linia czarna), po chemioterapii (linia zielona) oraz po chemioterapii poprzedzonej krótkotrwałym postem (linia czerwona). Zahamowanie wzrostu nowotworu przełożyło się tutaj na poprawę przeżycia [7]. Warto również zauważyć, że sam post wydaje się działać równie skutecznie, co chemioterapia (linia fioletowa) [7].
I to samo w przypadku radioterapii. Jak widzimy na poniższym wykresie [10], niepohamowany wzrost guza (linia niebieska) częściowo udało się zatrzymać w wyniku zastosowania radioterapii (linia czerwona), ale jeszcze skuteczniej podziałało promieniowanie w połączeniu z przeprowadzanym co drugi dzień postem (linia fioletowa). Natomiast efekty uzyskane samą głodówką były równie imponujące, co po zastosowaniu samej radioterapii (linia zielona). Tylko że mowa tu o raku piersi u myszy [10]. Myszka Mickey na pewno cieszy się z tak dobrej wiadomości dla myszki Minnie, ale co z ludźmi? Tego dowiemy się w następnym artykule.
Źródło: nutritionfacts.org
[1] Lee C, Longo VD. Fasting vs dietary restriction in cellular protection and cancer treatment: from model organisms to patients. Oncogene. 2011;30(30):3305-16.[2] Hine C, Mitchell JR. Saying no to drugs: fasting protects hematopoietic stem cells from chemotherapy and aging. Cell Stem Cell. 2014;14(6):704-5.
[3] Sailaja BS, He XC, Li L. Stem cells matter in response to fasting. Cell Rep. 2015;13(11):2325-6.
[4] de Groot S, Pijl H, van der Hoeven JJM, Kroep JR. Effects of short-term fasting on cancer treatment. J Exp Clin Cancer Res. 2019;38(1):209.
[5] Caffa I, D’Agostino V, Damonte P, et al. Fasting potentiates the anticancer activity of tyrosine kinase inhibitors by strengthening MAPK signaling inhibition. Oncotarget. 2015;6(14):11820-32.
[6] Rizzo S, Cangemi A, Galvano A, et al. Analysis of miRNA expression profile induced by short term starvation in breast cancer cells treated with doxorubicin. Oncotarget. 2017;8(42):71924-32.
[7] Lee C, Raffaghello L, Brandhorst S, et al. Fasting cycles retard growth of tumors and sensitize a range of cancer cell types to chemotherapy. Sci Transl Med. 2012;4(124):124ra27.
[8] Dirks-Naylor AJ, Kouzi SA, Yang S, Tran NT, Bero JD, Mabolo R, Phan DT, Whitt SD, Taylor HN. Can short-term fasting protect against doxorubicin-induced cardiotoxicity? World J Biol Chem. 2014 Aug 26;5(3):269-74. doi: 10.4331/wjbc.v5.i3.269. PMID: 25225594; PMCID: PMC4160520.
[9] Raffaghello L, Lee C, Safdie FM, et al. Starvation-dependent differential stress resistance protects normal but not cancer cells against high-dose chemotherapy. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105(24):8215-20.
[10] Saleh AD, Simone BA, Palazzo J, et al. Caloric restriction augments radiation efficacy in breast cancer. Cell Cycle. 2013;12(12):1955-63.