Jak bardzo powszechne są objawy mięśniowe związane ze stosowaniem statyn?

Dostępne są obecnie niezbite dowody naukowe, przemawiające za obniżeniem poziomu „złego” cholesterolu LDL, w celu profilaktyki choroby wieńcowej, czołowego zabójcy zarówno mężczyzn, jak i kobiet [1]. Dlaczego więc przestrzeganie zaleceń w zakresie leczenia obniżającymi poziom cholesterolu statynami jest dla pacjentów tak dużym wyzwaniem [2]? Z większości badań wynika, że 40-80% pacjentów nie stosuje się w pełni do zaleceń w zakresie leczenia statynami, a 75% przestaje przyjmować leki; zdarza się, że leczenie porzuca nawet do 90% pacjentów [3].

Zapytani o powody, pacjenci, którzy zaprzestali stosowania statyn wskazują przede wszystkim na ból mięśni, jeden ze skutków ubocznych leków [4]. Objawy mięśniowe związane ze stosowaniem statyn to zdecydowanie najpoważniejsze i najbardziej rozpowszechnione działanie niepożądane tych leków; dolegliwości te stanowią 72% wszystkich skutków ubocznych statyn [1]. W teorii, dolegliwości mięśniowe wynikające ze stosowania statyn łagodzić miała suplementacja koenzymem Q10 [5]. W praktyce okazała się jednak nieskuteczna [6]. Działania niepożądane leków ustępują zazwyczaj wraz zaprzestaniem ich stosowania. Zdarza się jednak, że objawy utrzymują się przez rok, czasem nawet dłużej [7]. Jednak coraz więcej danych wskazuje, że nietolerancja na statyny to zjawisko głównie psychospołeczne, nie farmakologiczne [8]. Chwila, to znaczy, że dolegliwości pacjentów istnieją w dużej mierze tylko w ich głowach?

Statyny wyrobiły sobie złą reputację. W artykule z 2018 r. napisano [9]: „zjawisko to spowodowane jest w dużej mierze przez rozpowszechniane w internecie, kuriozalne, nie poparte dowodami naukowymi, negatywne opinie na temat tych leków”. Może przyczyną nietolerancji na statyny w rzeczywistości jest Google [10]? Tylko że ludzie porzucają leczenie statynami od dziesiątek lat [3]. Problem ten pojawił się na długo przed wynalezieniem internetu. Zatem na jakiej podstawie lekarze utrzymują, że pacjenci mylą zwykłe dolegliwości bólowe ze skutkami ubocznymi statyn?

W 2014 r. przeprowadzono badanie [11] z udziałem osób skarżących się na objawy mięśniowe związane ze stosowaniem statyn. Badanym, w trzytygodniowych blokach, podawano na zmianę statyny i identycznie wyglądające placebo. Jak się okazało uczestnicy nie byli w stanie stwierdzić czy przyjmują akurat prawdziwy lek czy zwykłe pigułki z cukru. Badanie to jest jednak nieco problematyczne [12]. Prawda jest taka, że dolegliwości związane ze stosowaniem statyn rozwijają się często miesiącami i, co więcej, niejednokrotnie potrzeba miesięcy, zanim objawy zaczną ustępować. Nic więc dziwnego, że trzy tygodnie nie wystarczyły, by pacjenci odczuli jakąś wyraźną różnicę [12].

Za to badanie z 2017 r. [13] jest już bardziej przekonujące: 10 000 badanych losowo przydzielono do dwóch grup. W jednej grupie uczestnicy przez kilka lat przyjmowali statyny, w drugiej ‒ placebo. Badanie musiało zostać jednak przerwane, z powodu dużej liczby zgonów w grupie placebo. Statyny zaczęto wtedy stosować u wszystkich uczestników. Jak się okazało, wśród uczestników przydzielonych w początkowej fazie badania do grupy przyjmującej statyny odnotowane nasilenie objawów mięśniowych związanych z przyjmowaniem leków nie było większe niż u uczestników z grupy placebo. Jednak po zakończeniu fazy placebo, wśród pacjentów, którzy wiedzieli, że przyjmują statyny odnotowano więcej niepożądanych dolegliwości mięśniowych, niż wśród uczestników, którzy myśleli, że statyn nie przyjmują. Wyniki te stanowią przykład tzw. efektu nocebo ‒ przeciwieństwa efektu placebo.

Efekt placebo to mylne przypisywanie leczeniu poprawy stanu zdrowia, a efekt nocebo ‒ mylne przypisywanie leczeniu pogorszenia stanu zdrowia. Przykład efektu nocebo zobaczyć mogliśmy w przytoczonym wyżej badaniu [13]. Większe nasilenie objawów mięśniowych odnotowano bowiem tylko, gdy pacjenci i ich lekarze byli świadomi stosowania statyn, nie, gdy leki stosowane były bez wiedzy uczestników. Naukowcy liczą, że wyniki badania przekonają zarówno lekarzy, jak i pacjentów, że większość działań niepożądanych statyn nie jest skutkiem zażywania leków, co pomoże przeciwdziwdziałać wyolbrzymionym teoriom na temat skutków ubocznych statyn. To właśnie wyniki randomizowanych badań klinicznych z kontrolą placebo pokazały jednoznacznie, że niemal wszystkie objawy niepożądane, utożsamiane z rutynowym leczeniem statynami, nie są w rzeczywistości skutkiem działania leków [14]. Jednak niewielu pacjentów jest skłonnych uwierzyć, że ich objawy mięśniowe związane ze stosowaniem statyn są pochodzenia psychogennego, czyli, że istnieją tylko w ich głowach [15]. Niestety konsekwencje takiego negowania rzeczywistości mogą okazać się śmiertelne. Przerwanie leczenia statynami to błąd potencjalnie zagrażający życiu [9].

Poniższy wykres [16] przedstawia prawdopodobieństwo śmierci pacjentów, którzy przerwali leczenie statynami w porównaniu z tymi, którzy terapię kontynuowali. Na każdą grupę 83 pacjentów, którzy zaprzestali leczenia przed upływem 4 lat odnotowano ok. 1 zgon [9]. Zatem doniesienia medialne na temat skutków ubocznych statyn, w wyniku których pacjenci porzucają leczenie [17], doprowadzić mogą do tysięcy śmiertelnych lub powodujących inwalidztwo zawałów i udarów mózgu, których w przeciwnym razie można by uniknąć [13]. Rzadko kiedy w historii współczesnej medycyny zdarzało się, aby w wyniku rażącego przeinaczenia danych w zakresie bezpieczeństwa leku, korzyści płynące z jego stosowania zostały w tak znacznym stopniu podważone [13].

wykres_statyny

Jednak czy twierdzenie, że terapia statynami wywołuje skutki uboczne u jednej piątej pacjentów to rzeczywiście przeinaczanie danych naukowych [13]? W końcu statystyki te znajdują swoje potwierdzenie w praktyce klinicznej [18]. Wśród pacjentów leczonych statynami 10-25% skarży się na dolegliwości mięśniowe. Jednak ponieważ z kontrolowanych badań klinicznych wynika, że odsetek ten jest znacznie niższy, objawów pacjentów nie bierze się na poważnie [18]. Dlaczego w badaniach klinicznych odnotowuje się tak niskie wskaźniki występowania skutków ubocznych statyn, podczas gdy w rzeczywistości wydają się one zjawiskiem bardzo powszechnym [19]?

Przykładowo: zgodnie z opublikowaną w 2012 r. metaanalizą badań klinicznych [20] dolegliwości mięśniowe odnotowuje się nie u jednej piątej, ale u jednej dwutysięcznej pacjentów. Więc może powyżej pewnego wieku statyny powinni przyjmować wszyscy [21]? Problem polaga na tym że, wszystkie badania w tej metaanalizie sfinansowane zostały przez producentów statyn [22]. Jakim cudem w randomizowanych kontrolowanych badaniach klinicznych przeoczono skutki uboczne statyn jak np. bóle mięśniowe? To proste: w ogóle o tego typu objawy nie pytano. Jak wynika z przeglądu 44 badań nad statynami [23], tylko jedno z nich bezpośrednio pytało o mięśniowe dolegliwości niepożądane. Zatem która wersja jest prawdziwa? W badaniach klinicznych zdecydowana większość skutków ubocznych zostaje po prostu przeoczona? Czy może zdecydowana większość skutków ubocznych, zaobserwowanych w praktyce klinicznej to nic innego jak wytwór wyobraźni samych pacjentów? Na chwilę obecną odpowiedź brzmi: nie wiadomo. Bez wątpienia istnieje jednak pilna potrzeba, by problem ten jak najszybciej rozwiązać [19].

Źródło: https://nutritionfacts.org/

[1] Ward NC, Watts GF, Eckel RH. Statin Toxicity. Circ Res. 2019;124(2):328-50.
[2] Chee YJ, Chan HH, Tan NC. Understanding patients' perspective of statin therapy: can we design a better approach to the management of dyslipidaemia? A literature review. Singapore Med J. 2014;55(8):416-21.
[3] Diamond DM, de Lorgeril M, Kendrick M, Ravnskov U, Rosch PJ. Formal comment on „Systematic review of the predictors of statin adherence for the primary prevention of cardiovascular disease”. PLoS One. 2019;14(1):e0205138.
[4] Wei MY, Ito MK, Cohen JD, Brinton EA, Jacobson TA. Predictors of statin adherence, switching, and discontinuation in the USAGE survey: understanding the use of statins in America and gaps in patient education. J Clin Lipidol. 2013;7(5):472-83.
[5] Zaleski AL, Taylor BA, Thompson PD. Coenzyme Q10 as Treatment for Statin-Associated Muscle Symptoms-A Good Idea, but…. Adv Nutr. 2018;9(4):519S-23S.
[6] Banach M, Serban C, Sahebkar A, et al. Effects of coenzyme Q10 on statin-induced myopathy: a meta-analysis of randomized controlled trials. Mayo Clin Proc. 2015;90(1):24-34.
[7] Armour R, Zhou L. Outcomes of statin myopathy after statin withdrawal. J Clin Neuromuscul Dis. 2013;14(3):103-9.
[8] Tobert JA. Statins – Good drugs, not so good reputation. Int J Cardiol. 2018;262:28-9.
[9] Nissen SE. Statin Denial: An Internet-Driven Cult With Deadly Consequences. Ann Intern Med. 2017;167(4):281-2.
[10] Khan S, Holbrook A, Shah BR. Does Googling lead to statin intolerance. Int J Cardiol. 2018;262:25-7.
[11] Joy TR, Monjed A, Zou GY, Hegele RA, McDonald CG, Mahon JL. N-of-1 (single-patient) trials for statin-related myalgia. Ann Intern Med. 2014;160(5):301-10.
[12] Akinboro O, Williams L, Pomerantz D. N-of-1 (single-patient) trials for statin-related myalgia. Ann Intern Med. 2014;161(7):531.
[13] Gupta A, Thompson D, Whitehouse A, et al. Adverse events associated with unblinded, but not with blinded, statin therapy in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid-Lowering Arm (ASCOT-LLA): a randomised double-blind placebo-controlled trial and its non-randomised non-blind extension phase. Lancet. 2017;389(10088):2473-81.
[14] Collins R, Reith C, Emberson J, et al. Interpretation of the evidence for the efficacy and safety of statin therapy. Lancet. 2016;388(10059):2532-61.
[15] Pedro-Botet J, Climent E, Benaiges D. Muscle and statins: from toxicity to the nocebo effect. Expert Opin Drug Saf. 2019;18(7):573-9.
[16] Zhang H, Plutzky J, Shubina M, Turchin A. Continued Statin Prescriptions After Adverse Reactions and Patient Outcomes: A Cohort Study. Ann Intern Med. 2017;167(4):221-7.
[17] Kriegbaum M, Liisberg KB, Wallach-Kildemoes H. Pattern of statin use changes following media coverage of its side effects. Patient Prefer Adherence. 2017;11:1151-7.
[18] Ganga HV, Slim HB, Thompson PD. A systematic review of statin-induced muscle problems in clinical trials. Am Heart J. 2014;168(1):6-15.
[19] Majeed A, Molokhia M. Urgent need to establish the true incidence of the side effects of statins. BMJ. 2014;348:g3650.
[20] Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaborators, Mihaylova B, Emberson J, et al. The effects of lowering LDL cholesterol with statin therapy in people at low risk of vascular disease: meta-analysis of individual data from 27 randomised trials. Lancet. 2012;380(9841):581-90.
[21] Ebrahim S, Casas JP. Statins for all by the age of 50 years? Lancet. 2012;380(9841):545-7.
[22] Abramson JD, Rosenberg HG, Jewell N, Wright JM. Should people at low risk of cardiovascular disease take a statin?. BMJ. 2013;347:f6123.
[23] Thompson PD. What to Believe and Do About Statin-Associated Adverse Effects. JAMA. 2016;316(19):1969-70.